結(jié)直腸癌（CRC）是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一,具有很高的發(fā)病率和死亡率。RAS基因突變存在于大部分致命的人類腫瘤中,并且在約45%的CRC中發(fā)生。不同KRAS基因突變具有特有的生物學(xué)功能。Alisertib（ALS）是一種小分子靶向藥物,選擇性抑制Aurora A激酶,體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)有強(qiáng)大的抗癌作用,但ALS對不同KRAS基因突變的CRC的抗癌作用尚不清楚。目的1、探討ALS作用于不同KRAS基因突變的結(jié)直腸癌細(xì)胞的特異性;2、探討ALS作用于結(jié)直腸癌HT29和Caco-2細(xì)胞的蛋白質(zhì)組變化、分子靶點(diǎn);3、檢測ALS對HT29和Caco-2細(xì)胞的RAS通路的影響、程序性細(xì)胞死亡的作用及分子學(xué)機(jī)制;4、檢測ALS聯(lián)合MEK抑制劑Selumetinib對結(jié)直腸癌細(xì)胞的RAS信號通路的抑制作用及對程序性細(xì)胞死亡的作用。方法本研究采用人不同KRAS基因突變的結(jié)直腸癌細(xì)胞株Caco-2（KRAS WT）,Colo-678（KRAS G12D）,SK-CO-1（KRAS G12V）,HCT116（KRAS G13D）,CCCL-18（KRASA146T）和HT29（BRAFV600E）進(jìn)行... 

【文章來源】：南方醫(yī)科大學(xué)廣東省

【文章頁數(shù)】：111 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１－１?ＡＵｓｅｒｔｉｂ?（ＡＬＳ）特異性調(diào)控不同ＫＲＡＳ基因突變的結(jié)??直腸癌細(xì)胞株的ＲＡＳ－ＧＴＰ水平??

?化。ＡＬＳ增加ＣＣＣＬ－１８細(xì)胞中的ＰＩ３Ｋ?／?Ａｋｔ和ＭＡＰＫ信號輸出。ＡＬＳ抑制??ＨＴ２９細(xì)胞中的ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ和ＥＲＫ活化。（如圖１－２所示）??Ｃａｃ〇？２：?ＫＲＡＳ?ＷＴ?Ｃ〇ｉｏ－＃罰福海牐耍遙粒櫻牐牽保玻模牐櫻耍?茫希?保海牐耍遙粒櫻牐牽保玻鄭牐齲茫裕保保叮海牐耍遙粒櫻牐牽保常模牐茫茫茫蹋?保福海牐耍遙粒櫻牐粒保矗叮裕牐齲裕玻梗海牐攏遙粒疲牐鄭叮埃埃牛崳?ＡＬＳ?（ｐＭ）?〇?０．１?１?５?０?０．１?１?５?０?０．１?１?５?０?０．１?１?５?０?０．１?１?５?０?０．１?１?５??ｐ＊ａｋｔ｜雜獅—?｜?ｐ＊?—?一－丨筆一麵＾ｊ?輪一?＿鑣瞞翻—１?．?—?—？??１?ｆｉＳ?０．５?０．１?１?１＊２?１．３?１．２?１?１?０５?Ｃ．３?１?Ｑ．４?Ｑ＾ｔ?０＾?１?３?２．９?３．４?１?０．４?０．６?０．５??ａｋｔ｜—?？?？?？?？?？?ｓ?？???：???！?—???？？?？ｂｔ?ａｗ?ａ?￣?ｒｒ?ｒｒ?￣??＇■?￣?—?＂＂＊＊一．?丨丨．胃－?――￣＇?■丨?ｕ

遙粒有瘧灞唄返撓埃緩蔚模耍遙粒泳硪蚩薨?乜?裕崳?水平但不影響ＨＣＴ１１６細(xì)胞中ＬＣ３－ＩＩ?／１的比例。ＡＬＳ增加ｃｌｅａｖｅｄ－ＰＡＲＰ的水平和??ＣＣＣＬ－１８細(xì)胞中ＬＣ３－ＩＩ?／１的比例。（如圖１－３所示）??Ｃａｃｏ－２：?ＫＲＡＳ?ＷＴ?Ｃｏｌｏ－６７８：?ＫＲＡＳ?Ｇ１２Ｄ?ＳＫ－ＣＯ－１：?ＫＲＡＳ?Ｇ１２Ｖ??ＡＬＳ?｛＿｝?０?０．１?１?５?ＡＬＳ?〇ｊＭ｝?０?０．１?１?５?ＡＬＳ?（｜ＪＭ）?０?０．１?１?５??Ｃｌｅａｖｅｄ－ＰＡＲＰ?Ｃｉｅａｖｅｄ－ＰＡＲＰ?Ｃｌｅａｖｅｄ－ＰＡＲＰ?ｍｍｍ??１?１，８?２．３?２．１?１?１?１．２?１．３?１?１８２?１８．４?２４．１??ＬＣ３Ｉ／ＩＩ?＿?＿＿?ＬＣ３丨川?…?ＬＣ３丨川??????１?ＺＳ?３．８?２．１?１?１．３?１．７?１．５?１?２．３?１．９?２．９??ｐ－Ａｃｔｉｎ?ｐ－Ａｃｔｉｎ?嚷１ｐ－Ａｃｔｉｎ??ＨＣＴ１１６：?ＫＲＡＳＧ１３Ｄ?ＣＣＣＬ－１８：?ＫＲＡＳ?Ａ１４６Ｔ?ＨＴ２９：?ＢＲＡＦＶ６００Ｅ??ＡＬＳ?（ＪＪＭ）?０?０．１?１?５?ＡＬＳ?（｜ＪＭ）?０?０．１?１?５?ＡＬＳ?（ｐＭ）?０?０／１１?５??Ｃｌｅａｖｅｄ－ＰＡＲＰ?綱嫩傘

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Function and regulation of Aurora/Ipllp kinase family in cell division[J]. Yu WEN KE, ZHEN DOU, JIE ZHANG, XUE BIAO YAO,1 Laboratory for Cell Dynamics, School of Life Sciences, University of Science and Technology of China,Hefei 230027, China 2Department of Molecular and Cell Biology, University of California, Berkeley, CA 94720, USA.  Cell Research. 2003(02)



本文編號：3124105