隨著現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,已經(jīng)有千余位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與復(fù)雜疾病關(guān)聯(lián)被成功識(shí)別.本文首先按照從考慮單個(gè)位點(diǎn)到考慮多個(gè)位點(diǎn)的順序回顧了全基因關(guān)聯(lián)分析中的統(tǒng)計(jì)方法,介紹完成論文所需要的統(tǒng)計(jì)遺傳、概率論與數(shù)理統(tǒng)計(jì)、統(tǒng)計(jì)計(jì)算等領(lǐng)域的一些預(yù)備知識(shí).接下來,本文提出了適合三個(gè)具體問題的基因關(guān)聯(lián)分析的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法,研究了統(tǒng)計(jì)方法的理論分布與性質(zhì),并通過R軟件實(shí)施統(tǒng)計(jì)模擬和進(jìn)行實(shí)際數(shù)據(jù)分析,數(shù)值結(jié)果均驗(yàn)證了我們所提出的檢驗(yàn)方法具有某種穩(wěn)健性.具體如下:在第三章中,本文推廣了包含一個(gè)冗余參數(shù)的MERT檢驗(yàn)到包含多個(gè)冗余參數(shù)的情形,并研究了包含多個(gè)冗余參數(shù)的MERT檢驗(yàn)存在的一些正則條件及包含多個(gè)冗余參數(shù)MERT檢驗(yàn)的一些統(tǒng)計(jì)理論性質(zhì).當(dāng)多個(gè)基因位點(diǎn)連鎖平衡且在基因遺傳模型未知的情形下,本文推導(dǎo)了 MERT檢驗(yàn)的具體形式,并研究其大樣本性質(zhì).通過大量模擬研究,論證了這種檢驗(yàn)對(duì)基因遺傳模型未知具有穩(wěn)健性.在第四章中,本文利用現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)方法與數(shù)據(jù)分析技術(shù)提出了一種針對(duì)數(shù)據(jù)高維(大量基因位點(diǎn))、哈代-溫伯格平衡律成立與否未知、真實(shí)基因位點(diǎn)遺傳模型未知都具有穩(wěn)健性的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法,并將該方法應(yīng)用在多個(gè)連鎖不平衡位點(diǎn)的基因關(guān)聯(lián)分析中,模擬研究與實(shí)際數(shù)據(jù)分析都證實(shí)了本文所提檢驗(yàn)方法的穩(wěn)健性.然后,在第五章中,本文初步探討了基因關(guān)聯(lián)分析中一種檢測(cè)基因多效性的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法,提出了一種統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法來檢驗(yàn)二元有序離散取值的響應(yīng)變量與連續(xù)取值的響應(yīng)變量同時(shí)與一個(gè)協(xié)變量(向量)之間的關(guān)聯(lián)性.當(dāng)有序離散取值響應(yīng)變量與連續(xù)取值響應(yīng)變量的相關(guān)性不是很弱時(shí),本文所提出的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法總是比傳統(tǒng)的組合P-值檢驗(yàn)方法功效更高.通過大量模擬研究與一個(gè)實(shí)際的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分析證實(shí)了本文所提統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法的優(yōu)越性.最后,本文全面分析總結(jié)所開展研究工作的創(chuàng)新之處及主要優(yōu)缺點(diǎn),以及今后還要繼續(xù)開展的一些研究工作.
【學(xué)位單位】：華中師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：Q811.4
【部分圖文】：

博士學(xué)位論文??ＤＯＣＴＯＲＡＬ?ＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ??呈逐年遞增態(tài)勢(shì)（詳見圖１．１）．??１２０３??２００５?２００６?２００７?２００８?２００９?２０１０?２０１１?２０１２?２０１３?２０１４?２０１５?２０１６??圖１．１：有關(guān)ＧＷＡＳ綜合研宄文獻(xiàn)走勢(shì)圖？⑷基因－環(huán)境交互作用研宄文獻(xiàn)；（ｂ）基因－環(huán)境交互??作用研宄文獻(xiàn)；（ｃ）每篇文獻(xiàn)涉及到的性狀個(gè)數(shù)；（ｄ）每篇ＧＷＡＳ文獻(xiàn)涉及到的遺傳性狀分類數(shù)；??（ｅ）每篇文獻(xiàn)涉及到的ＧＷＡＳ分析數(shù)？??１．１．２全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)展現(xiàn)狀??２００６年以來，隨著人類基因組計(jì)劃（Ｔｈｅ?Ｈｕｍａｎ?Ｇｅｎｏｍｅ?Ｐｒｏｊｅｃｔ，簡(jiǎn)稱ＨＧＰ）和國(guó)際人類基因??組單體型圖計(jì)劃（Ｔｈｅ?Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ?ＨａｐＭａｐ?Ｐｒｏｊｅｃｔ，簡(jiǎn)稱ＨａｐＭａｐ計(jì)劃）的相繼完成，以及髙通量??基因分型技術(shù)的飛速發(fā)展，特別是近５年來Ｆ—代測(cè)序（Ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ?ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，?ＮＧＳ）技術(shù)的??出現(xiàn)和應(yīng)用丨５４］，使ＧＷＡＳ向著更深更廣的領(lǐng)域發(fā)展．當(dāng)前ＧＷＡＳ的主要工作思路是針對(duì)全基因??組、外顯子組或此前ＧＷＡＳ已識(shí)別的易感基因內(nèi)部進(jìn)行高通量測(cè)序及關(guān)聯(lián)分析，進(jìn)而在額外的獨(dú)??立人群中驗(yàn)證，以期發(fā)現(xiàn)復(fù)雜疾病或性狀的新的低頻和罕見變異．在ＧＷＡＳ中，己經(jīng)形了大量??的統(tǒng)計(jì)理論方法，我們將在下一節(jié)中詳細(xì)介紹．??１．１．３?ＧＷＡＳ中典型案例介紹??２００５年

被研宂過．為了得到多位點(diǎn)基因數(shù)據(jù)，通過使用ＨＡＰＬＯＶＩＥＷ軟件問來產(chǎn)生在單倍體型和對(duì)應(yīng)??的頻率分布．對(duì)于基因ＮＡＴ２，我們選擇等位基因頻率ＭＡＦｓ?＞?０．０５且基因測(cè)序率２?７５％總共??有１８?jìng)�(gè)ＳＮＰｓ．其連鎖不平衡結(jié)構(gòu)見圖４．１，單倍體型和對(duì)應(yīng)的頻率分布見表４．１．?１８?jìng)�(gè)ＳＮＰｓ中的５??個(gè)?ＳＮＰｓ（編號(hào)：ｒｓｌ３２７７６０５，?ｒｓｌ７９＂３〇，?ｒｓｌ２〇８，?ｒｓｌ９６１４５６，?ｒｓ２４１〇５５６）為標(biāo)簽ＳＮＰｓ．??令丑代表其中一個(gè)單倍體型，表示單倍體型Ｆ所對(duì)應(yīng)的頻率，那么可以得到，??Ｅ／ｈ?＝?１．在模擬中，為了得到ｎＱ個(gè)對(duì)照樣本，首先在正常群體中哈代－溫伯格平衡律下產(chǎn)生??＾對(duì)單倍體（丑，這個(gè)單倍體對(duì)的頻率有如下形式：當(dāng)Ｈ?＝丑＇，也＝?／備；當(dāng)丑＃丑＇，??知＆?＝加加？為了得到屯個(gè)病例樣本，我們按照如下頻率產(chǎn)生一對(duì)單倍體??Ｔｙｌｉ．ＨＨ１?ｉｎｃｌｕｄｅｓ?ｎＡａｎ）?ｎｌｉＨＨ１?ｉｎｃｌｕｄｅｓ?＂ａａ＂），??ｉｌ?＿?＾Ａａ?＾ＨＨ＊??９ＨＷ?＝?ｙ，?ｉｎｃｌｕｄｅｓ?ｉｎｃｌｕｄｅｓ?

?１５??Ｔｈｅ?Ｃａｕｓａｌ?ＳＮＰ??圖４．３：方法ＧＯＬＤ，?ＰＣｈｉＰ，?ＳＳＵＰ，?ＰＣｈｉＢ，?Ｍｉｎ２的經(jīng)驗(yàn)第一類錯(cuò)誤比率．真實(shí)基因遺??傳模型為可加模型．致病位點(diǎn)（橫坐標(biāo)表示每個(gè)位點(diǎn)依次指定為致病位點(diǎn)）對(duì)數(shù)優(yōu)比１．０，??ｉ＾＝０．５１ｏｇ⑵，基于所有１８?jìng)�(gè)ＳＮＰｓ，重復(fù)５００次．??５３??
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本文編號(hào)：2841276