第一部分載脂蛋白E基因?qū)z忘型輕度認(rèn)知障礙患者的海馬網(wǎng)絡(luò)縱向變化的影響研究目的:載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)基因調(diào)控阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)發(fā)病風(fēng)險的機(jī)制尚不明確。老化是AD最重要的危險因素之一。本實驗的研究目的是,探討ApoE基因與老化的交互作用對遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者(amnestic-type mild cognitive impairment,aMCI)的海馬網(wǎng)絡(luò)縱向變化的影響。研究方法:本項目共招募87名aMCI患者和135名認(rèn)知正常老年受試者入組,分別在基線期和第35個月隨訪期對受試者進(jìn)行功能核磁共振(functional magnetic resonance imaging,f MRI)掃描和多維度神經(jīng)心理學(xué)評估�；诜N子點功能連接法建立靜息態(tài)海馬網(wǎng)絡(luò),并應(yīng)用協(xié)方差分析法探討ApoE基因型、老化和疾病狀態(tài)的交互作用對海馬網(wǎng)絡(luò)的影響。研究結(jié)果:對于ApoE ε4等位基因攜帶者,其左側(cè)海馬與右側(cè)額葉區(qū)的功能連接(functional connectivity,FC)在認(rèn)知正常組呈現(xiàn)出縱向上升,而在aMCI組呈現(xiàn)出縱向下降。對于未攜帶ApoE ε4的受試者,左側(cè)海馬與右側(cè)額葉區(qū)的FC在認(rèn)知正常組保持穩(wěn)定,而在aMCI組呈現(xiàn)縱向上升。此外,對于未攜帶ApoE ε4的aMCI患者,右側(cè)額葉區(qū)的海馬FC變化與情景記憶評分變化呈顯著正相關(guān),提示為代償效應(yīng)。結(jié)論:ApoE ε4攜帶者在認(rèn)知正常階段即出現(xiàn)海馬網(wǎng)絡(luò)功能代償,而在認(rèn)知障礙發(fā)生后這種代償能力很快耗竭。研究ApoE基因?qū)D內(nèi)表型的作用時應(yīng)充分考慮老化因素的影響。第二部分載脂蛋白Eε4等位基因攜帶者的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)的縱向變化模式研究研究目的:第一部分研究和既往研究均證實AD風(fēng)險人群常出現(xiàn)腦網(wǎng)絡(luò)FC異常增高,但增高的FC的縱向發(fā)展趨勢及其與疾病進(jìn)程的關(guān)系尚不明確。本實驗的目的是,基于長隨訪數(shù)據(jù)探討Apo E ε4攜帶者和aMCI患者的多種腦功能網(wǎng)絡(luò)的縱向變化模式。研究方法:本項目共招募87名aMCI患者和135名認(rèn)知正常(cognitivly normal,CN)老年受試者入組,分別在基線期和第35個月隨訪期對受試者進(jìn)行f MRI掃描和多維度神經(jīng)心理學(xué)評估。根據(jù)診斷和Apo E基因型,將受試者分為四組,CN non-Apo E ε4組作為對照組,CN Apo E ε4組、aMCI non-Apo E ε4組和aMCI Apo E ε4組作為AD風(fēng)險組。建立默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、海馬網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)和凸顯網(wǎng)絡(luò),分別從橫向的組間對比和縱向組內(nèi)分析的角度,探討AD風(fēng)險組異常增高的FC的縱向變化軌跡。研究結(jié)果:在基線期,分析組間的腦網(wǎng)絡(luò)差異發(fā)現(xiàn),AD風(fēng)險組共有8個腦區(qū)的FC值顯著高于對照組;在隨訪期,分析各組內(nèi)的FC縱向變化趨勢發(fā)現(xiàn),AD風(fēng)險組在上述8個腦區(qū)中有6個腦區(qū)出現(xiàn)FC顯著下降,而對照組的FC值則保持穩(wěn)定。值得一提的是,在3個AD風(fēng)險組中,大部分基線期較高的FC(5/8)和隨訪期下降的FC(4/6)出現(xiàn)在aMCI Apo E ε4組,即AD風(fēng)險程度最高的組別。結(jié)論:AD風(fēng)險人群較高的腦網(wǎng)絡(luò)FC常伴隨著縱向下降。AD風(fēng)險程度越高,這種“倒U”形FC變化趨勢越顯著。該研究結(jié)果為探尋AD的早期生物標(biāo)記提供新啟示。第三部分叢生蛋白基因?qū)z忘型輕度認(rèn)知障礙患者和老年期抑郁患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)模式的影響研究目的:叢生蛋白(clusterin,CLU)基因是繼Apo E基因之后散發(fā)型AD最重要的遺傳學(xué)因素之一。aMCI和老年期抑郁患者均屬于AD的風(fēng)險人群,且aMCI和老年期抑郁常共同發(fā)病,遺傳因素可能在上述關(guān)聯(lián)中發(fā)揮重要作用。本實驗的目的是,探討CLU基因rs11136000變量對aMCI和老年期抑郁患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)模式的影響。研究方法:本項目共招募87名aMCI患者、72名緩解期老年抑郁(remitted geriatric depression,RGD)患者和135名CN老年受試者入組,分別在基線期和第35個月隨訪期對受試者進(jìn)行f MRI掃描和多維度神經(jīng)心理學(xué)評估。應(yīng)用后扣帶回作為種子點的FC分析法構(gòu)建DMN,并應(yīng)用協(xié)方差分析法探討CLU基因型、老化和疾病狀態(tài)的交互作用對海馬網(wǎng)絡(luò)的影響。研究結(jié)果:在aMCI患者中,CLU基因×老化×疾病狀態(tài)的交互效應(yīng)對DMN的影響主要位于核心的皮層中線區(qū)域;在RGD患者中,上述交互效應(yīng)主要位于邊緣葉區(qū)域。然而,兩組患者的交互效應(yīng)腦區(qū)在額葉區(qū)域存在重疊,且在該區(qū)域中,CLU基因?qū)MCI和RGD患者DMN的調(diào)控效應(yīng)相同。此外,CLU-CT/TT基因型攜帶者在額葉、頂葉和邊緣葉的FC變化能夠代償情景記憶下降,而在CLU-CC基因型攜帶者中則沒有出現(xiàn)代償現(xiàn)象。結(jié)論:CLU基因能夠高度一致地調(diào)控aMCI和RGD患者的額葉區(qū)DMN模式,CLU-T等位基因攜帶者擁有更強(qiáng)的腦功能網(wǎng)絡(luò)代償能力。上述結(jié)果揭示了CLU基因影響AD發(fā)病風(fēng)險的可能機(jī)制,并為探討aMCI和RGD的共病機(jī)制開拓新視野。
【學(xué)位單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R749.16
【部分圖文】：

東南大學(xué)博士學(xué)位論文表 1-1 LLD 和 AD 的共同的風(fēng)險基因基因 縮寫 定位致病基因多態(tài)性或等位基因功能腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因 BDNF 11p14 Val66Met 大腦發(fā)育與功能維持載脂蛋白 E 基因 ApoE 19q13.2 ε4 allele 脂質(zhì)轉(zhuǎn)運、神經(jīng)細(xì)胞維持修復(fù)和炎癥進(jìn)程白介素 1β 基因 IL-1β 2q14 511C/T 介導(dǎo)炎癥反應(yīng)亞甲基四氫葉酸還原酶基因 MTHFR lp36.3 C677T 調(diào)節(jié)葉酸代謝、DNA 甲基化和核酸合成

緣葉和基底節(jié)區(qū)（圖 2-1 B 和表 2-3），而時間點的主效應(yīng)腦區(qū)位于顳葉和枕葉（圖 2-1 C和表 2-3）。值得注意的是，ApoE 基因型 疾病 時間點的交互效應(yīng)腦區(qū)位于額葉（右側(cè)額中回和額下回）（圖2-1D 和表2-3）。圖 2-1 左側(cè)海馬網(wǎng)絡(luò) ANCOVA 分析結(jié)果圖。（A）ApoE 基因的主效應(yīng)腦區(qū)；（B）疾病的主效應(yīng)腦區(qū)；（C）時間點的主效應(yīng)腦區(qū)；（D）ApoE 基因型 疾病 時間點的交互效應(yīng)腦區(qū)，包括右側(cè)額中回和右側(cè)額下回。縮寫：L，Left，左側(cè)；R，Right，右側(cè)。表 2-3 左側(cè)海馬網(wǎng)絡(luò)的 ANCOVA 分析中顯著腦區(qū)信息腦區(qū) BA 分區(qū) 峰值點 MNI 坐標(biāo)(mm) 峰值點 F 值 團(tuán)塊大小(mm3)（1）ApoE 基因的主效應(yīng)右側(cè)額內(nèi)

東南大學(xué)博士學(xué)位論文海馬旁回 30 19 18 26 14.21 2700）時間點的主效應(yīng)顳下回 37 42 53 7 20.91 1377枕下回 19 42 75 6 15.84 4158枕中回 19 27 78 27 12.25 1377）ApoE 基因型×疾病×時間點的交互效應(yīng)額下回 48 52 21 15 16.8 1215額中回 48 33 39 15 11.86 4779ANCOVA 分析的顯著性閾值設(shè)定在 P < 0.01，使用 Monte Carlo 模擬法進(jìn)行多重比較校正。縮寫：BA，Brod，Brodmann 分區(qū)。
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本文編號：2838926