第一部分載脂蛋白E基因?qū)z忘型輕度認(rèn)知障礙患者的海馬網(wǎng)絡(luò)縱向變化的影響研究目的:載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)基因調(diào)控阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不明確。老化是AD最重要的危險(xiǎn)因素之一。本實(shí)驗(yàn)的研究目的是,探討ApoE基因與老化的交互作用對遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者(amnestic-type mild cognitive impairment,aMCI)的海馬網(wǎng)絡(luò)縱向變化的影響。研究方法:本項(xiàng)目共招募87名aMCI患者和135名認(rèn)知正常老年受試者入組,分別在基線期和第35個(gè)月隨訪期對受試者進(jìn)行功能核磁共振(functional magnetic resonance imaging,f MRI)掃描和多維度神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估�；诜N子點(diǎn)功能連接法建立靜息態(tài)海馬網(wǎng)絡(luò),并應(yīng)用協(xié)方差分析法探討ApoE基因型、老化和疾病狀態(tài)的交互作用對海馬網(wǎng)絡(luò)的影響。研究結(jié)果:對于ApoE ε4等位基因攜帶者,其左側(cè)海馬與右側(cè)額葉區(qū)的功能連接(functional connectivity,FC)在認(rèn)知正常組呈現(xiàn)出縱向上升,而在aMCI組呈現(xiàn)出縱向下降。對于未攜帶ApoE ε4的受試者,左側(cè)海馬與右側(cè)額葉區(qū)的FC在認(rèn)知正常組保持穩(wěn)定,而在aMCI組呈現(xiàn)縱向上升。此外,對于未攜帶ApoE ε4的aMCI患者,右側(cè)額葉區(qū)的海馬FC變化與情景記憶評(píng)分變化呈顯著正相關(guān),提示為代償效應(yīng)。結(jié)論:ApoE ε4攜帶者在認(rèn)知正常階段即出現(xiàn)海馬網(wǎng)絡(luò)功能代償,而在認(rèn)知障礙發(fā)生后這種代償能力很快耗竭。研究ApoE基因?qū)D內(nèi)表型的作用時(shí)應(yīng)充分考慮老化因素的影響。第二部分載脂蛋白Eε4等位基因攜帶者的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)的縱向變化模式研究研究目的:第一部分研究和既往研究均證實(shí)AD風(fēng)險(xiǎn)人群常出現(xiàn)腦網(wǎng)絡(luò)FC異常增高,但增高的FC的縱向發(fā)展趨勢及其與疾病進(jìn)程的關(guān)系尚不明確。本實(shí)驗(yàn)的目的是,基于長隨訪數(shù)據(jù)探討Apo E ε4攜帶者和aMCI患者的多種腦功能網(wǎng)絡(luò)的縱向變化模式。研究方法:本項(xiàng)目共招募87名aMCI患者和135名認(rèn)知正常(cognitivly normal,CN)老年受試者入組,分別在基線期和第35個(gè)月隨訪期對受試者進(jìn)行f MRI掃描和多維度神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估。根據(jù)診斷和Apo E基因型,將受試者分為四組,CN non-Apo E ε4組作為對照組,CN Apo E ε4組、aMCI non-Apo E ε4組和aMCI Apo E ε4組作為AD風(fēng)險(xiǎn)組。建立默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、海馬網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)和凸顯網(wǎng)絡(luò),分別從橫向的組間對比和縱向組內(nèi)分析的角度,探討AD風(fēng)險(xiǎn)組異常增高的FC的縱向變化軌跡。研究結(jié)果:在基線期,分析組間的腦網(wǎng)絡(luò)差異發(fā)現(xiàn),AD風(fēng)險(xiǎn)組共有8個(gè)腦區(qū)的FC值顯著高于對照組;在隨訪期,分析各組內(nèi)的FC縱向變化趨勢發(fā)現(xiàn),AD風(fēng)險(xiǎn)組在上述8個(gè)腦區(qū)中有6個(gè)腦區(qū)出現(xiàn)FC顯著下降,而對照組的FC值則保持穩(wěn)定。值得一提的是,在3個(gè)AD風(fēng)險(xiǎn)組中,大部分基線期較高的FC(5/8)和隨訪期下降的FC(4/6)出現(xiàn)在aMCI Apo E ε4組,即AD風(fēng)險(xiǎn)程度最高的組別。結(jié)論:AD風(fēng)險(xiǎn)人群較高的腦網(wǎng)絡(luò)FC常伴隨著縱向下降。AD風(fēng)險(xiǎn)程度越高,這種“倒U”形FC變化趨勢越顯著。該研究結(jié)果為探尋AD的早期生物標(biāo)記提供新啟示。第三部分叢生蛋白基因?qū)z忘型輕度認(rèn)知障礙患者和老年期抑郁患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)模式的影響研究目的:叢生蛋白(clusterin,CLU)基因是繼Apo E基因之后散發(fā)型AD最重要的遺傳學(xué)因素之一。aMCI和老年期抑郁患者均屬于AD的風(fēng)險(xiǎn)人群,且aMCI和老年期抑郁常共同發(fā)病,遺傳因素可能在上述關(guān)聯(lián)中發(fā)揮重要作用。本實(shí)驗(yàn)的目的是,探討CLU基因rs11136000變量對aMCI和老年期抑郁患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)模式的影響。研究方法:本項(xiàng)目共招募87名aMCI患者、72名緩解期老年抑郁(remitted geriatric depression,RGD)患者和135名CN老年受試者入組,分別在基線期和第35個(gè)月隨訪期對受試者進(jìn)行f MRI掃描和多維度神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估。應(yīng)用后扣帶回作為種子點(diǎn)的FC分析法構(gòu)建DMN,并應(yīng)用協(xié)方差分析法探討CLU基因型、老化和疾病狀態(tài)的交互作用對海馬網(wǎng)絡(luò)的影響。研究結(jié)果:在aMCI患者中,CLU基因×老化×疾病狀態(tài)的交互效應(yīng)對DMN的影響主要位于核心的皮層中線區(qū)域;在RGD患者中,上述交互效應(yīng)主要位于邊緣葉區(qū)域。然而,兩組患者的交互效應(yīng)腦區(qū)在額葉區(qū)域存在重疊,且在該區(qū)域中,CLU基因?qū)MCI和RGD患者DMN的調(diào)控效應(yīng)相同。此外,CLU-CT/TT基因型攜帶者在額葉、頂葉和邊緣葉的FC變化能夠代償情景記憶下降,而在CLU-CC基因型攜帶者中則沒有出現(xiàn)代償現(xiàn)象。結(jié)論:CLU基因能夠高度一致地調(diào)控aMCI和RGD患者的額葉區(qū)DMN模式,CLU-T等位基因攜帶者擁有更強(qiáng)的腦功能網(wǎng)絡(luò)代償能力。上述結(jié)果揭示了CLU基因影響AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制,并為探討aMCI和RGD的共病機(jī)制開拓新視野。
【學(xué)位單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R749.16
【部分圖文】：

東南大學(xué)博士學(xué)位論文表 1-1 LLD 和 AD 的共同的風(fēng)險(xiǎn)基因基因 縮寫 定位致病基因多態(tài)性或等位基因功能腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因 BDNF 11p14 Val66Met 大腦發(fā)育與功能維持載脂蛋白 E 基因 ApoE 19q13.2 ε4 allele 脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、神經(jīng)細(xì)胞維持修復(fù)和炎癥進(jìn)程白介素 1β 基因 IL-1β 2q14 511C/T 介導(dǎo)炎癥反應(yīng)亞甲基四氫葉酸還原酶基因 MTHFR lp36.3 C677T 調(diào)節(jié)葉酸代謝、DNA 甲基化和核酸合成

緣葉和基底節(jié)區(qū)（圖 2-1 B 和表 2-3），而時(shí)間點(diǎn)的主效應(yīng)腦區(qū)位于顳葉和枕葉（圖 2-1 C和表 2-3）。值得注意的是，ApoE 基因型 疾病 時(shí)間點(diǎn)的交互效應(yīng)腦區(qū)位于額葉（右側(cè)額中回和額下回）（圖2-1D 和表2-3）。圖 2-1 左側(cè)海馬網(wǎng)絡(luò) ANCOVA 分析結(jié)果圖。（A）ApoE 基因的主效應(yīng)腦區(qū)；（B）疾病的主效應(yīng)腦區(qū)；（C）時(shí)間點(diǎn)的主效應(yīng)腦區(qū)；（D）ApoE 基因型 疾病 時(shí)間點(diǎn)的交互效應(yīng)腦區(qū)，包括右側(cè)額中回和右側(cè)額下回�？s寫：L，Left，左側(cè)；R，Right，右側(cè)。表 2-3 左側(cè)海馬網(wǎng)絡(luò)的 ANCOVA 分析中顯著腦區(qū)信息腦區(qū) BA 分區(qū) 峰值點(diǎn) MNI 坐標(biāo)(mm) 峰值點(diǎn) F 值 團(tuán)塊大小(mm3)（1）ApoE 基因的主效應(yīng)右側(cè)額內(nèi)

東南大學(xué)博士學(xué)位論文海馬旁回 30 19 18 26 14.21 2700）時(shí)間點(diǎn)的主效應(yīng)顳下回 37 42 53 7 20.91 1377枕下回 19 42 75 6 15.84 4158枕中回 19 27 78 27 12.25 1377）ApoE 基因型×疾病×時(shí)間點(diǎn)的交互效應(yīng)額下回 48 52 21 15 16.8 1215額中回 48 33 39 15 11.86 4779ANCOVA 分析的顯著性閾值設(shè)定在 P < 0.01，使用 Monte Carlo 模擬法進(jìn)行多重比較校正�？s寫：BA，Brod，Brodmann 分區(qū)。
【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 本刊訊;;我國科學(xué)家在阿爾茨海默病治療研究中取得進(jìn)展[J];首都食品與醫(yī)藥;2019年09期

2 張慶娥;;認(rèn)識(shí)阿爾茨海默病[J];家庭醫(yī)學(xué)(下半月);2019年03期

3 李端;;阿爾茨海默病可能與慢性炎癥有關(guān)[J];中老年保健;2019年01期

4 ;新設(shè)備可用于早期診斷阿爾茨海默病[J];祝您健康;2019年04期

5 蔣語;林霞;;阿爾茨海默病患者溝通能力的研究進(jìn)展[J];中國老年學(xué)雜志;2019年01期

6 ;《阿爾茨海默病及相關(guān)病雜志》投稿須知(2018版)[J];阿爾茨海默病及相關(guān)病;2018年01期

7 ;發(fā)刊詞[J];阿爾茨海默病及相關(guān)病;2018年01期

8 ;《阿爾茨海默病及相關(guān)病》雜志征集廣告啟事[J];阿爾茨海默病及相關(guān)病;2018年02期

9 徐勇;譚琪;孫宏鵬;張?zhí)礻?林璐;;阿爾茨海默病早期預(yù)防策略的中國指南建議[J];阿爾茨海默病及相關(guān)病;2018年01期

10 ;《阿爾茨海默病及相關(guān)病》雜志全國編委會(huì)成立大會(huì)在北京召開[J];阿爾茨海默病及相關(guān)病;2018年02期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 付志浩;AAV9介導(dǎo)的抗Aβ抗體融合蛋白治療阿爾茨海默病的應(yīng)用研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2017年

2 葉青;脂質(zhì)代謝相關(guān)基因?qū)Π柎暮Ｄ★L(fēng)險(xiǎn)人群的腦功能網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機(jī)制研究[D];東南大學(xué);2018年

3 張青;CK2磷酸化SET在阿爾茨海默病中介導(dǎo)的神經(jīng)病理學(xué)途徑及其分子機(jī)制[D];華中科技大學(xué);2018年

4 胡義奎;miR-98在app/ps1阿爾茨海默病模型鼠發(fā)病中的作用[D];武漢大學(xué);2015年

5 王兆濤;DISC1作為線粒體自噬受體改善阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因模型小鼠認(rèn)知功能障礙的實(shí)驗(yàn)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

6 胡洪海;抑制環(huán)氧化物水解酶：阿爾茨海默病治療新策略研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

7 孟祥蓮;基于蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)的阿爾茨海默病GWAS數(shù)據(jù)挖掘研究[D];哈爾濱工程大學(xué);2018年

8 姜揚(yáng);非編碼RNA miR-137調(diào)控tau蛋白磷酸化和L型鈣離子通道CACNA1C參與阿爾茨海默病的發(fā)生[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

9 史長華;阿爾茨海默病患者和模型小鼠前額葉皮層lncRNAs的表達(dá)及功能分析[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年

10 徐愛華;外源性腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）對阿爾茨海默病腦保護(hù)作用的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王麗;藏藥柳茶提取物對阿爾茨海默病大鼠治療效應(yīng)的觀察及作用機(jī)制的蛋白質(zhì)組學(xué)研究[D];蘭州大學(xué);2014年

2 張帥;健腦益智方治療阿爾茨海默病的臨床研究[D];中國中醫(yī)科學(xué)院;2018年

3 馮晴;電針改善阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的療效及安全性評(píng)價(jià)[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2017年

4 陳碧雯;基于靶點(diǎn)的抗阿爾茨海默的中草藥活性化合物的發(fā)掘研究[D];蘇州大學(xué);2018年

5 許立拔;燕窩酸抗阿爾茨海默癥作用及機(jī)制研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

6 胡蓉;雙去甲氧姜黃素通過上調(diào)Sirt1抗氧化應(yīng)激拮抗阿爾茨海默病[D];南華大學(xué);2018年

7 王海英;青蒿素調(diào)控NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)阿爾茨海默病炎性反應(yīng)細(xì)胞模型的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

8 付雪;1、AAK1在Aβ_(1-42)致阿爾茨海默病小鼠模型中的表達(dá)研究；2、中文版貝勒嚴(yán)重精神狀態(tài)檢查量表的信效度檢驗(yàn)[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

9 曾麗娟;中文版阿爾茨海默病患者挑戰(zhàn)性行為量表的信效度研究及其應(yīng)用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

10 唐富強(qiáng);阿爾茨海默病腦血流灌注特點(diǎn)與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究[D];石河子大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2838926