結(jié)直腸癌(CRC)是全球第三高發(fā)的癌癥,其致死率排在所有癌癥中的第四。不同分期對(duì)結(jié)直腸癌預(yù)后影響巨大,早期結(jié)直腸癌5年生存率為90.1%,淋巴轉(zhuǎn)移患者為69.2%,而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者5年生存率僅為11.7%。另外,結(jié)直腸癌分子發(fā)病機(jī)制具有強(qiáng)烈的異質(zhì)性。不同分子機(jī)制對(duì)CRC患者造成的影響大不相同,這也對(duì)治療和預(yù)后產(chǎn)生巨大影響。基于復(fù)雜突變模式的新型分子分型對(duì)結(jié)直腸的治療將起到至關(guān)重要的作用。因此,對(duì)不同致病基因的分子機(jī)制以及免疫細(xì)胞作用的研究就顯得尤為關(guān)鍵。本研究分為三個(gè)部分進(jìn)行,前兩部分通過(guò)課題組前期芯片數(shù)據(jù),挖掘出兩個(gè)對(duì)結(jié)直腸發(fā)生發(fā)展及其關(guān)鍵的基因LOXL2和SHMT2。在已經(jīng)報(bào)道的研究中,LOXL2被認(rèn)為只在腫瘤間質(zhì)中影響腫瘤發(fā)展。然而我們的研究證實(shí),其不僅在間質(zhì)中發(fā)揮作用,在結(jié)直腸癌細(xì)胞中同樣高表達(dá),并影響腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。SHMT2對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的研究并不多,我們通過(guò)RNAseq找到其下游靶基因,通過(guò)回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果。前兩部分對(duì)現(xiàn)如今結(jié)直腸癌分子治療提供新的方向,第三部分分離TIL,則是對(duì)結(jié)直腸癌免疫治療、個(gè)體化治療提供技術(shù)可能。通過(guò)互相聯(lián)系又相對(duì)獨(dú)立三部分研究,本文從新的角度闡明可能影響CRC發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制,并為CRC的靶向治療提供新的線索。第一部分:LOXL2對(duì)結(jié)直腸癌的功能及分子機(jī)制研究賴氨酰氧化酶2(LOXL2)是賴氨酰氧化酶蛋白家族的成員。LOX家族對(duì)于結(jié)締組織的形成是至關(guān)重要的,它可以編碼胞外銅依賴性胺氧化酶,催化膠原和彈性蛋白交聯(lián)形成的第一步。許多研究已經(jīng)揭示了LOXL2在纖維化疾病中的功能。另外多個(gè)研究也顯示了LOXL2與癌癥進(jìn)展之間的關(guān)聯(lián)。LOXL2在許多類型的癌癥中表達(dá)上調(diào),并且與不良預(yù)后相關(guān)。LOXL2也證實(shí)與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān),這主要得益于其在細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)催化的膠原蛋白和彈性蛋白共價(jià)交聯(lián)中的主要作用。本部分研究首先使用Realtime-PCR、Western blot等方法對(duì)結(jié)直腸癌臨床標(biāo)本中LOXL2表達(dá)量進(jìn)行檢測(cè),我們發(fā)現(xiàn)LOXL2在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)量明顯高于正常腸腺,并且通過(guò)免疫組織化學(xué)染色證實(shí)LOXL2高表達(dá)預(yù)示著不良預(yù)后。緊接著,我們使用shRNA在體外敲減LOXL2,CCK8、克隆形成等實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示腸癌細(xì)胞的增殖能力受到明顯抑制;同時(shí),劃痕實(shí)驗(yàn)、Transwell等實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力也顯著下降。接著,我們通過(guò)使用免疫缺陷小鼠進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。敲減LOXL2的腸癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)無(wú)論是增殖能力還是轉(zhuǎn)移能力都受到明顯削弱。最后我們通過(guò)熒光素酶報(bào)告基因等方法分析LOXL2影響細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移能力的機(jī)制,發(fā)現(xiàn)敲減LOXL2的細(xì)胞,Vimentin表達(dá)顯著下降。第二部分:SHMT2對(duì)結(jié)直腸癌的功能及分子機(jī)制研究絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶(SHMT)是磷酸吡哆醛(PLP)(維生素B6)依賴性酶,SHMT有兩種同工酶,SHMT1和SHMT2,SHMT1主要存在于細(xì)胞質(zhì)而SHMT2存在于線粒體中。SHMT2作為絲氨酸分解代謝與一碳單位交換的橋梁發(fā)揮調(diào)控作用。絲氨酸驅(qū)動(dòng)的一碳單位代謝被確定為NADPH產(chǎn)生的重要途徑。正是基于此,SHMT2被視為腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中非常重要的一個(gè)基因,多種腫瘤已被證實(shí)與其相關(guān)。本部分研究首先使用Realtime-PCR、Western blot等方法對(duì)臨床標(biāo)本中SHMT2表達(dá)量進(jìn)行檢測(cè),SHMT2在腸癌組織中的表達(dá)顯著高于正常腸腺,并且通過(guò)免疫組織化學(xué)染色確定高表達(dá)SHMT2的患者預(yù)后較差。接著,我們使用shRNA在腸癌細(xì)胞中敲減SHMT2,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的增殖能力受到明顯抑制,在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中也得到同樣的結(jié)果。隨后,我們使用RNAseq對(duì)敲減SHMT2細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序分析,找到多個(gè)與細(xì)胞周期相關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)。我們使用慢病毒對(duì)排名第一的基因UHRF1進(jìn)行過(guò)表達(dá),在敲減SHMT2的細(xì)胞中回補(bǔ)UHRF1,細(xì)胞的增殖能力在體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)中均得到回復(fù),但并沒(méi)有達(dá)到起始水平。因此,我們又對(duì)RNAseq結(jié)果中排名第二的CCND1基因進(jìn)行回補(bǔ),最終細(xì)胞增殖能力得到完全回復(fù)。第三部分腫瘤侵潤(rùn)T淋巴細(xì)胞的分離鑒定腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(Tumor-infiltrating lymphocytes,TIL),是離開(kāi)血液并遷移到腫瘤中的白細(xì)胞。腫瘤浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞的功能可以在整個(gè)腫瘤進(jìn)展過(guò)程中動(dòng)態(tài)地改變并且對(duì)抗癌治療作出反應(yīng)。TIL涉及殺死腫瘤細(xì)胞,腫瘤中淋巴細(xì)胞的存在通常與更好的臨床結(jié)果相關(guān)。TIL存在是指在腫瘤細(xì)胞之間發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞,CD3已被用于檢測(cè)腫瘤樣品中的淋巴細(xì)胞。在結(jié)直腸癌中,腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性癌癥有關(guān)。同時(shí),對(duì)消化道腫瘤進(jìn)行檢查點(diǎn)抑制劑治療時(shí),也需要與TIL結(jié)合使用。TIL作為過(guò)繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法治療癌癥的過(guò)程由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的Steven Rosenberg博士首先提出。自體淋巴細(xì)胞是從患者的腫瘤中分離出來(lái)的,并在體外進(jìn)行大量的擴(kuò)增培養(yǎng)。本部分研究通過(guò)直接分離切除結(jié)直腸癌組織及其配對(duì)正常腸腺組織中的淋巴細(xì)胞,對(duì)已發(fā)表研究中的方法進(jìn)行改良,來(lái)對(duì)TIL進(jìn)行培養(yǎng)并鑒定,從而建立系統(tǒng)的TIL分離鑒定擴(kuò)增方法。
【學(xué)位單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R735.3
【部分圖文】：

圖 1-1 LOXL2 mRNA 的表達(dá)水平在 CRC 中上調(diào)Figure 1-1 LOXL2 mRNA expression levels were up-regulated in CRCA. mRNA 芯片數(shù)據(jù)顯示，在 8 對(duì)結(jié)直腸癌組織中 LOXL2 表達(dá)高于正常腸腺。B. Realtime-PCR 分析顯示 40 對(duì)腸癌組織 LOXL2 表達(dá)高于正常腸腺。****P < 0.0001。A. mRNA microarray shows upregulation of LOXL2 in 8 pairs of CRC tissues compared withnormal colorectal mucosa. B. Realtime-PCR for LOXL2 expression in 40 paired CRC tumor tissuesand corresponding normal mucosa. ****P < 0.0001.我們以前的工作中 LOXL2 在 mRNA 芯片中鑒定為上調(diào)基因[35]（P<0.0001;圖1-1A）。因此，在本研究中，我們首先驗(yàn)證了芯片結(jié)果。使用 Realtime PCR 檢測(cè) 40對(duì)配對(duì)結(jié)直腸癌組織和鄰近正常腸腺組織中 LOXL2 mRNA 的表達(dá)水平。我們發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，CRC 組織中 LOXL2mRNA 表達(dá)顯著升高（P<0.0001;圖 1-1B）。我們還對(duì) 7 對(duì)配對(duì)的 CRC 組織和相鄰的正常組織進(jìn)行了 western 印跡分析，發(fā)現(xiàn)與正常腸腺組織相比，CRC 組織中的 LOXL2 蛋白水平升高（圖 1-2A）。我們接下來(lái)在 228 個(gè) CRC 組織和相鄰的正常腸腺組織中進(jìn)行了免疫組織化學(xué)分析。代表性的圖像如圖 1-2B 所示。在正常腸腺組織的上皮細(xì)胞中檢測(cè)到低LOXL2 表達(dá)（圖 1-2B-a），而在腫瘤組織的上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)低或高 LOXL2 表達(dá)

- 26 -圖 1-2 LOXL2 蛋白的表達(dá)水平在 CRC 中上調(diào)，并提示不良預(yù)后Figure 1-2 LOXL2 protein expression levels were up-regulated in CRC and indicated poorprognosisA. 7 對(duì) CRC 樣本（C1-7）中的 LOXL2 蛋白的 Western 印跡分析與正常結(jié)直腸粘膜（N1-7）的比較。β-ACTIN 用作內(nèi)參。 B. CRC 樣本和正常粘膜組織中 LOXL2 的免疫組織化學(xué)分析。（a）在 CRC 細(xì)胞中 LOXL2 低水平表達(dá)（b，c）在 CRC 細(xì)胞中 LOXL2 低水平和高水平表達(dá)（d）在腫瘤侵襲邊緣區(qū)域中 CRC 細(xì)胞中表達(dá) LOXL2。 放大倍數(shù)，200×。 比例尺表示 50 微米。C. LOXL2 表達(dá)水平?jīng)Q定了 CRC 患者總體生存的 Kaplan-Meier 圖。 統(tǒng)計(jì)顯著性通過(guò) Log-rank 測(cè)試計(jì)算。P=0.026.A. Western blot analysis of LOXL2 protein in 7 CRC samples (C1 7) compared with normalcolorectal mucosa (N1 7). β-ACTIN was for control. B. Immunohistochemical analysis ofLOXL2 in CRC samples and normal mucosa tissues. Representative images of normal mucosatissues (a), low-level expression of LOXL2 in CRC cells (b), high-level expression of LOXL2 inCRC cells (c), and LOXL2 expression in CRC cells in the invasive marginal region (d).Magnification, 200×. Scale bar indicates 50 μm. C. LOXL2 expression determined Kaplan Meier

- 30 -圖 1-3 在 CRC 細(xì)胞系中 LOXL2 的表達(dá)及敲減穩(wěn)系的建立。Figure 1-3 LOXL2 expression in CRC cell lines and establishment of knockdown stable lines.A. 6 種 CRC 細(xì)胞系中 LOXL2 mRNA 水平的 qPCR 分析。β-ACTIN 用作內(nèi)參。B. 6 種 CRC細(xì)胞系中 LOXL2 蛋白水平的免疫印跡分析。 β-ACTIN 用作內(nèi)參。 C, D qPCR 分析在DOX 存在和不存在下用 shLOXL2-TET-ON 病毒轉(zhuǎn)染的 HCT116（C）和 DLD1（D）細(xì)胞系中 LOXL2 表達(dá)水平。E 在 DOX 存在和不存在下用 shLOXL2-TET-ON 病毒轉(zhuǎn)染的 HCT116（C）和 DLD1（D）細(xì)胞系中 LOXL2 蛋白水平的 WB。**P<0.01, ***P<0.001。A Realtime PCR analysis of LOXL2 mRNA levels in 6 CRC cell lines. β-ACTIN mRNA was usedas an internal control. B Immunoblot analysis of LOXL2 protein level in six CRC cell lines. β-

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本文編號(hào)：2827426