第一部分遠處轉(zhuǎn)移性乳頭狀甲狀腺癌的血清代謝組學研究目的遠處轉(zhuǎn)移是分化型甲狀腺癌最重要的預后因素之一,但遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制及遠處轉(zhuǎn)移腫瘤細胞的代謝特點并未清晰闡明。本研究的目的是利用血清代謝組學研究技術(shù)分析遠處轉(zhuǎn)移性乳頭狀甲狀腺癌(Papillary Thyroid Carcinoma,PTC)的血清代謝組學特征及發(fā)現(xiàn)相關(guān)代謝生物標志物。方法本研究共納入了77例PTC患者(其中遠處轉(zhuǎn)移患者37例,無局部及遠處轉(zhuǎn)移“清甲”患者40例);利用GC-TOF-MS方法分析了所納入患者血清中代謝相關(guān)指標的差異;并用PCA和OPLS-DA對所得數(shù)據(jù)進行了分析。結(jié)果合并兩組患者的血清標本檢測數(shù)據(jù),經(jīng)過內(nèi)參標準化處理后進行數(shù)據(jù)分析,共提取到346個特征峰。PCA分析即主成分分析,結(jié)果清晰顯示兩組患者的分離(R2X=0.710);進一步使用OPLS-DA模型分析后兩組患者分離更加明顯(R2X=0.555,R2Y=0.976,Q2=0.915);使用permutation方法對模型性能進行考察后顯示模型可信(R2=0.659,Q2=-0.338)。物質(zhì)差異分析共發(fā)現(xiàn)31個相關(guān)代謝物(氨基酸、脂質(zhì)、糖和維生素代謝相關(guān)的指標及腸道微生物相關(guān)的指標)在兩組患者血清中的表達豐度存在差異;進一步代謝通路分析顯示丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酸及磷酸肌醇代謝通路在兩組患者中的差異最明顯。結(jié)論本研究初步表明遠處轉(zhuǎn)移性PTC患者與非遠處轉(zhuǎn)移性PTC患者存在血清代謝組學差異。此外,遠處轉(zhuǎn)移PTC患者的血清學代謝物的異�？蓮脑鲋�、侵襲與轉(zhuǎn)移、免疫逃逸等多個方面反應PTC細胞生物學行為,且腸道微生物代謝產(chǎn)物可能顯著影響上述過程。本研究可為PTC遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生的機制提供新的研究思路,為甲狀腺癌核醫(yī)學代謝功能顯像提供理論依據(jù),也可為干預或治療PTC遠處轉(zhuǎn)移提供潛在靶點。第二部分甲狀腺自身抗體與乳頭狀甲狀腺癌患者疾病狀態(tài)之間的聯(lián)系目的甲狀腺自身免疫對分化型甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的影響至今尚存爭議。本研究的目的是系統(tǒng)性分析甲狀腺自身抗體TgAb和TPOAb與乳頭狀甲狀腺癌(PTC)不同疾病狀態(tài)之間的關(guān)系及TgAb和TPOAb作為生物標志物的潛在臨床意義。方法根據(jù)碘-131治療后結(jié)果,PTC患者分為遠處轉(zhuǎn)移組、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組及無轉(zhuǎn)移“清甲”組。再根據(jù)血清甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)及甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)滴度分為抗體陽性組(TgAb≥100.0IU/mL或者TPOAb≥35.0IU/mL)和抗體陰性組(TgAb100.0IU/mL且TPOAb35.0IU/mL)�？贵w陽性組再分為三個亞組即:TgAb單陽性組、TPOAb單陽性組及TgAb和TPOAb雙陽性組。然后比較各組PTC患者的臨床病理特征。結(jié)果本研究共納入1126名PTC患者。相比抗體陰性組,陽性組患者年輕女性居多。年齡、性別校正后分析顯示抗體陽性組患者頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較多,但遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生較低�？贵w陽性率在遠處轉(zhuǎn)移組最低。多因素分析顯示抗體陽性是遠處轉(zhuǎn)移的保護因素,OR值為0.403(95%CI:0.216-0.622,p0.001)。進一步亞組分析結(jié)果顯示,TgAb單陽性及TgAb和TPOAb雙陽性與低遠處轉(zhuǎn)移率相關(guān)。結(jié)論甲狀腺自身抗體陽性是PTC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素但同時卻是遠處轉(zhuǎn)移的保護因素。甲狀腺自身抗體與PTC之間的聯(lián)系具有疾病狀態(tài)特異性以及抗體特異性。第三部分HABP2等相關(guān)基因種系變異(germline variant)與乳頭狀甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系目的本研究旨在探索14個腫瘤、炎癥相關(guān)基因(BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、TERT、HABP2、EIF1AX、PPM1D、CHEK2、S100A7、NLRP6、NUP93、GAS8-AS1和LPAR4)與PTC發(fā)病風險以及疾病進展之間的聯(lián)系,并發(fā)現(xiàn)具有潛在臨床價值的相關(guān)生物標志物。方法本研究為一項單中心病例對照研究。2014年1月至2015年12月期間,共收集416例散發(fā)性PTC患者以及100例健康對照研究對象。根據(jù)最終診斷,PTC患者被分為遠處轉(zhuǎn)移組以及非遠處轉(zhuǎn)移組,其中遠處轉(zhuǎn)移組又進一步分為碘-131難治性組與碘-131非難治性組。每位入選者抽取至少2mL外周血用于基因組DNA的抽提;用MiSeq Benchtop Sequencer(Illumina,Inc,San Diego,CA)進行測序分析。結(jié)果邏輯回歸分析顯示rs11246050(NLRP6)(顯性遺傳模型,OR/95%CI:2.028/1.091-3.769,p=0.025),rs2286742以及rs3740530(HABP2)(隱性遺傳模型,OR/95%CI:9.644/1.307-71.16,p=0.026;3.989/1.413-11.26,p=0.009),rs2736098(TERT)(隱性遺傳模型,OR/95%CI:2.322/1.028-5.242,p=0.042)和rs62054619(GAS8-AS1)(隱性遺傳模型,OR/95%CI:2.219/1.067-4.617,p=0.033)可能與PTC的易感性相關(guān);rs1137282(KRAS)(顯性遺傳模型,OR/95%CI:0.5430/0.3192-0.9236,p=0.024),rs1347591以及rs4461062(NUP93)(顯性遺傳模型,OR/95%CI:0.6121/0.4128-0.9076,p=0.015;0.6156/0.4157-0.9117,p=0.015)可能與PTC較低遠處轉(zhuǎn)移風險相關(guān);rs33954691(TERT)(顯性遺傳模型,OR/95%CI:3.161/1.596-6.262,p=0.001)可能與PTC碘-131難治性相關(guān)。結(jié)論本研究結(jié)果顯示,相關(guān)基因的種系變異(germline variant)可與乳頭狀甲狀腺癌的易感性以及疾病進展狀態(tài)(包括遠處轉(zhuǎn)移以及碘-131難治性)有關(guān)。本研究結(jié)果有助于更好地理解乳頭狀甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展以及指導PTC患者治療的臨床決策判斷。但是,這些基因變異的潛在生物學功能及其在PTC發(fā)病機制中的具體作用有待進一步深入研究。
【學位單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R736.1
【部分圖文】：

14圖 1 遠處轉(zhuǎn)移組與“清甲”組典型離子色譜圖Figure 1 Typical total ion chromatogram (TIC) spectra from distant metastasis group and ablationgroup.

圖 2 兩組患者的典型碘-131 全身掃描圖以及代謝組學分析結(jié)果Figure 2 Representative patients from different groups and serum untargeted metabolomicsanalysis. A, a 42-year old male PTC patient received 150 mCi radioiodine for treatment and131Iwhole body scan showed diffused lung metastases. TSH >100.0 mIU/l; Tg 2625.00 ng/mL. B, a32-year old female PTC patient received 100 mCi radioiodine for treatment and131I whole bodyscan showed remnant thyroid tissue. TSH >100.0 mIU/l; Tg 0.46 ng/mL. C, PCA scores plotdemonstrated an evident trend of separation between 40 serum samples from the ablation groupand 37 samples from distant metastasis group (R2X = 0.710 and Q2 = 0.512). A, ablation group;DM, distant metastasis group. D, OPLS-DA scores plot demonstrated a definite separation ofsamples between the two groups with no overlap (R2X = 0.555, R2X = 0.976 and Q2= 0.915). A,ablation group; DM, distant metastasis group. E, a 999-time permutation test was performed tovalidate the OPLS-DA model and the R2and Q2intercept values were 0.659 and -0.338,respectively.

圖 3 遠處轉(zhuǎn)移組與“清甲”組之間 31 個血清差異代謝物的熱圖分析Figure 3 Heatmap of the 31 differently expressed serum metabolites in ablation group and distantmetastasis group using normalized data after ln(x) transformation.4. 代謝通路分析根 據(jù) Human Metabolome Database (HMDB, http://www.hmdb.ca/),Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI, http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do),KEGG pathway database (http://www.genome.jp/kegg/pathway.html), KEGGCompound (http://www.genome.jp/kegg/compound/), PubChem(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) and Wikipedia(https://en.wikipedia.org/wiki/Main_Page)等數(shù)據(jù)庫，31 種差異代謝物可分為 6 組，即：氨基酸類、脂類、核算類、糖類、維生素類及其它（表 5）。

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本文編號：2820210