背景:臨床研究數(shù)據(jù)顯示,高脂血癥可促成動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生,導(dǎo)致冠心病、心絞痛、急性心肌梗死等心血管(CVD)系統(tǒng)疾病,血脂和CVD之間的關(guān)系早已明確,嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。近年來,基因多態(tài)性和表觀遺傳對(duì)血脂異常易感性以及降脂療效的影響已成為熱點(diǎn)話題。目的:(1)調(diào)查ABCA1 I883M和LPL HindⅢ基因多態(tài)性(SNP)對(duì)中國原發(fā)性高脂血癥患者基線血脂水平的影響。(2)在中國原發(fā)性高脂血癥患者中根據(jù)降脂療效的好壞采用極端樣本抽樣研究,探討CETP,SREBF2和LIPC基因DNA甲基化水平與基線血脂水平及辛伐他汀降脂療效的相關(guān)性,為高脂血癥的病因預(yù)防和個(gè)性化醫(yī)療提供科學(xué)根據(jù)。方法:本課題從中國北京和安徽省一共招募734名原發(fā)性高脂血癥患者。(1)533位具有完整信息的高脂血癥患者被納入本項(xiàng)研究。谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和血脂參數(shù)以及葡萄糖(GLU)等各項(xiàng)生化指標(biāo)均采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)基因分型技術(shù)被用來檢驗(yàn)ABCA1基因I883M(rs4149313)和LPL基因HindlII(rs320)的多態(tài)性。(2)我們利用極端樣本抽樣方法,從這734位病人中,按照對(duì)辛伐他汀治療療效的不同反應(yīng),將病人從最優(yōu)降脂療效到最差降脂療效進(jìn)行排序,并選取上端15%即104位病人作為Good反應(yīng)組,另選取下端15%即107位病人作為Bad反應(yīng)組,共計(jì)211人作為受試對(duì)象。患者連續(xù)8周每天晚上20-22點(diǎn)口服辛伐他汀20mg。在治療前和治療56天后抽取血樣檢測(cè)上述血脂等生化指標(biāo)。使用亞硫酸氫鈉處理DNA樣本后,二代測(cè)序技術(shù)用來檢測(cè)211名參與者的DNA甲基化水平。結(jié)果:(1)ABCA1 I883M和LPLHindlll的頻率都符合哈迪-溫伯格平衡。本研究的主要發(fā)現(xiàn)是在總?cè)巳褐蠥BCA1 I883M和LPL HindlⅡ多態(tài)性與基線血脂水平都不相關(guān)。然而,在高谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AL1≥40U/L)水平組的受試者中,我們的分析結(jié)果表明,調(diào)整包括年齡、性別、吸煙、飲酒、教育水平、職業(yè)類型和勞動(dòng)強(qiáng)度在內(nèi)的混雜因素后,與Ⅱ基因型攜帶者相比,IM和MM基因型個(gè)體具有明顯較低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)(P=0.001)和明顯更高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)(P=0.001)水平。交互作用的結(jié)果也表明ABCA1I883M多態(tài)性和ALT濃度對(duì)基線血脂水平有顯著影響(LDL-C:P=0.014;HDL-C:P=0.001)。然而,在正常谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT40U/L)水平組中,M基因與血脂水平之間的關(guān)系并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,在高ALT(ALT≥40U/L)和正常ALT(ALT40U/L)組中,TG(甘油三脂)和TC(總膽固醇)水平在不同ABCA1基因型組之間均無顯著性差異(P0.05)。(2)我們發(fā)現(xiàn)在Good response組中調(diào)整性別,年齡和BMI之后,CETP基因DNA甲基化水平與基線TG濃度呈顯著正相關(guān)(r=0.318,P=0.002)。SREBF2 基因 DNA 甲基化水平和基線 HDL-C 水平(r=-0.366,P=0.001)及治療后HDL-C變化值(r=-0.315,P=0.008)呈顯著負(fù)相關(guān)。LIPC DNA甲基化水平和降脂反應(yīng)顯著相關(guān)(AHDL-C:r=-0.283,P=0.022;ATC:r=-0.183,P=0.044)。此外,還觀察到,DNA甲基化和SNP對(duì)辛伐他汀的降脂療效有顯著的交互作用。結(jié)論:(1)在中國高脂血癥患者中,ABCA1 1883M和ALT濃度對(duì)HDL-C和LDL-C水平有顯著的交互作用。然而,LPL Hindlll并不影響原發(fā)性高脂血癥患者的基線血脂水平。(2)在Good rspoonse組中,CETP和SREBF2基因的DNA甲基化水平與基線血脂水平顯著相關(guān)。同時(shí),SREBF2和CETP基因的DNA甲基化水平會(huì)顯著影響辛伐他汀的降脂療效。此外,CETP和LIPC的DNA甲基化水平分別與SNPrs4783961,rs2070895的交互作用對(duì)辛伐他汀的降脂反應(yīng)有顯著影響。
【學(xué)位單位】：安徽大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R589.2

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本文編號(hào)：2817772