【摘要】：第一部分GIST基因突變特點及與臨床病理特征的關(guān)系研究目的分析GIST患者基因突變的特點及基因突變與臨床病理特征的關(guān)系。研究方法收集西京醫(yī)院消化外科于2013年1月至2017年12月就診的GIST病例,共納入GIST患者158例。分析其基因突變特點及不同基因突變類型與GIST患者臨床病理特征的關(guān)系。研究結(jié)果GIST基因突變中,C-kit基因突變占83.0%,野生型GIST占10.7%,PDGFRA基因突變占6.3%。在C-kit基因突變中,外顯子11突變占84.7%,外顯子9突變占11.5%,外顯子13突變占1.5%,外顯子17突變占2.3%。PDGFRA基因突變中,外顯子18突變占90%,外顯子12突變占10%。在158例GIST患者中,不同部位與GIST基因突變:小腸GIST中C-kit基因突變率明顯高于PDGFRA,其中C-kit外顯子9突變率最高。組織學(xué)分型與基因突變:梭形細(xì)胞C-kit基因突變率、外顯子11突變率及PDGFRA基因突變率高。核分裂像與基因突變:≤5/50HPF外顯子11突變率高;5/50HPF外顯子9突變率高。腫瘤大小與基因突變:腫瘤2cm野生型GIST發(fā)生率高;腫瘤5cm外顯子9突變率高。NIH危險分級與基因突變:極低危GIST中野生型GIST發(fā)生率高;低�；颊逤-kit基因突變率高。研究結(jié)論在158例GIST患者中,以C-kit基因突變最多見,PDGFRA基因突變及野生型GIST相對少見。尤其是腫瘤直徑5cm、核分裂像5/50HPF的小腸梭形細(xì)胞GIST中,C-kit外顯子9突變率高,其NIH危險度級別高,預(yù)后較差。因此,GIST基因突變類型與臨床病理特征密切相關(guān)。第二部分晚期胃腸道間質(zhì)瘤靶向治療的療效分析研究目的分析靶向藥物治療晚期GIST的臨床療效及安全性。研究方法收集西京醫(yī)院消化外科于2013年12月至2017年7月就診的GIST病例,共納入59例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或不可切除的晚期GIST患者。對比分析伊馬替尼與舒尼替尼作為一線藥物治療晚期GIST的療效、預(yù)后及安全性。研究結(jié)果伊馬替尼組疾病客觀緩解率與疾病控制率均略高于舒尼替尼組,但無統(tǒng)計學(xué)意義(ORR:47.1%vs 32.0%,P=0.245;DCR:76.5%vs 72.0%,P=0.697)。伊馬替尼組3年總體生存率為93.8%、3年無進展生存率為67.5%,均高于舒尼替尼組的82.6%及57.7%,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.558、P=0.694)。伊馬替尼組主要的不良反應(yīng)為白細(xì)胞下降占73.5%、疲勞占50%、轉(zhuǎn)氨酶異常占41.2%,其中3-4級不良反應(yīng)中白細(xì)胞下降占20.6%、疲勞占5.9%、轉(zhuǎn)氨酶異常占5.9%、腹瀉占2.9%。舒尼替尼組主要不良反應(yīng)為疲勞占64.0%、白細(xì)胞下降占56.0%、轉(zhuǎn)氨酶異常占52.0%、手足綜合征占52.0%,其中3-4級不良反應(yīng)中白細(xì)胞下降占20.0%、手足綜合癥占12.0%、疲勞占4.0%、腹瀉占4.0%、貧血占4.0%、轉(zhuǎn)氨酶異常占4.0%。兩組中所有3-4級不良反應(yīng)經(jīng)過及時積極的對癥治療及門診隨訪指導(dǎo)后,患者均好轉(zhuǎn),未出現(xiàn)停藥及減量情況。研究結(jié)論伊馬替尼與舒尼替尼作為一線藥物治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤具有相似的療效及預(yù)后;兩組靶向藥物在治療過程中均產(chǎn)生了不同程度的不良反應(yīng),但經(jīng)過積極治療和科學(xué)指導(dǎo)后患者均可耐受好轉(zhuǎn)。第三部分伊馬替尼血藥濃度影響因素的初步研究研究目的研究GIST患者伊馬替尼穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分布情況,分析伊馬替尼血藥濃度的影響因素。研究方法納入西京醫(yī)院消化外科于2016年1月至2017年12月就診的GIST病例,共納入服用伊馬替尼治療的GIST患者61例。收集GIST患者(服藥時間≥3個月)血漿,采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜分析法(LC-MS/MS)檢測伊馬替尼血漿谷濃度,分析伊馬替尼血藥濃度的分布及與患者臨床病理特征及服藥時間的關(guān)系。研究結(jié)果伊馬替尼血藥濃度個體間差異顯著,其中血藥濃度最小值為181ng/mL,血藥濃度最大值為2421ng/mL,血藥濃度最大值是最小值的13.4倍。伊馬替尼血藥濃度與年齡呈正相關(guān),伊馬替尼血藥濃度與身高、體重、體表面積及BMI指數(shù)呈負(fù)相關(guān),但是結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P0.05)。男性患者與女性患者相比,女性伊馬替尼血藥濃度略高于男性,但是結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。不同原發(fā)部位間患者伊馬替尼血漿谷濃度差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.059)。不同手術(shù)方式組間比較,患者伊馬替尼血漿谷濃度差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.005)。組間兩兩比較結(jié)果顯示,胃大部和全胃切除組伊馬替尼血漿谷濃度低于未手術(shù)組、胃局部切除組和腸切除組(均P0.05)。伊馬替尼血漿谷濃度與服藥時間呈正相關(guān),但結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)研究結(jié)論GIST患者伊馬替尼血藥濃度個體間差異顯著;伊馬替尼血藥濃度與手術(shù)方式有關(guān),其中胃大部及胃全切除手術(shù)患者的血藥濃度低;伊馬替尼血藥濃度與性別、年齡、身高、體重、BMI指數(shù)、體表面積、不同腫瘤部位及服藥時間無關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R735
【圖文】：

DGFRA 基因突變 10（6.3）生型 17（10.7） 基因突變特征158 例胃腸道間質(zhì)瘤中，C-kit 基因突變有 131 例（83.0%），10 例（6.3%）發(fā)FRA 基因突變，野生型胃腸道間質(zhì)瘤為 17 例（10.7%）。在發(fā)生 C-kit 基因突31 例胃腸道間質(zhì)瘤中，111 例（84.7%）為外顯子 11 突變，15 例（11.5%）為 9 突變，外顯子 13 突變 2 例（1.5%），外顯子 17 突變 3 例（2.3%）。10 例 PDGF突變里，有 9 例（90%）是外顯子 18 突變，只有 1 例是外顯子 12 突變。在 C-ki顯子 11 突變中，56 例（50.5%）的突變形式為缺失突變，34 例（30.6%）是，21 例（18.9%）發(fā)生插入突變。在 15 例 C-kit 外顯子 9 突變當(dāng)中，主要突是插入突變 11 例（73.3%），剩余 4 例（26.7%）為點突變。2 例 C-kit 外顯子及 3 例 C-kit 外顯子 17 突變的突變形式均為點突變。

空軍軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文據(jù) Choi 標(biāo)準(zhǔn)療效評估結(jié)果為：CR 患者 0 例（0.0%），PR 患者 8 例（32.0%），S 10 例（40.0%），PD 患者 7 例（28.0%），疾病客觀緩解率（CR＋PR）為 32.0%�？刂坡剩–R＋PR＋SD）為 72.0%。伊馬替尼組疾病客觀緩解率與疾病控制率均略舒尼替尼組，但無統(tǒng)計學(xué)意義（ORR:47.1% vs 32.0%，P=0.245；DCR：76.5% vs 72.0.697）見圖 1 及表 3。

2.4 典型病例患者，女，34 歲，因上腹部疼痛來我院就診。胃鏡所見：胃體中下段大彎側(cè)巨大不規(guī)則隆起。CT 見：中腹部巨大囊實性包塊，最大徑約 17.8cm（圖 1a）；肝實質(zhì)內(nèi)多發(fā)低密度影，最大者約 1.7cm（圖 1A）,懷疑胃腸道間質(zhì)瘤伴肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移。超聲引導(dǎo)下肝穿刺病理及免疫組化回示：肝組織內(nèi)異形細(xì)胞呈梭形，CD117（+），Dog-1（+），Ki-67 指數(shù) 20%，診斷為胃腸道間質(zhì)瘤。基因突變檢測結(jié)果為：C-kit 11 號外顯子缺失突變合并 PDGFRA 18 外顯子多態(tài)性改變。因為腫瘤＞10cm 并且合并肝轉(zhuǎn)移，所以給予患者口服甲磺酸伊馬替尼 400mg/日治療。服藥 6 個月甲磺酸伊馬替尼血藥濃度為 1210ng/mL（高于 1100ng/mL），治療第 3、6、9 復(fù)查 CT 評估療效顯示胃原發(fā)灶縮小明顯，肝轉(zhuǎn)移灶未見明顯改變。甲磺酸伊馬替尼治療 9 個月后行肝臟轉(zhuǎn)移灶射頻消融治療，胃原發(fā)灶手術(shù)切除。術(shù)后半月繼續(xù)口服甲磺酸伊馬替尼 400mg/日治療，患者口服甲磺酸伊馬替尼治療期間無明顯不良反應(yīng)。

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本文編號：2803294