【摘要】：目的1、針對已經(jīng)收集到的4個遺傳性皮膚病患者,包括卟啉病1例,結(jié)節(jié)性硬化癥1例,交界性大皰性表皮松解癥1例及少汗型外胚層發(fā)育不良1例,進行基因篩查,確定各患者可能的致病基因突變位點,為該患者提供遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷。2、設(shè)計體外實驗驗證已發(fā)現(xiàn)的少汗型外胚層發(fā)育不良患者所攜帶的EDA基因c.925-14TA突變會引起了剪切位點變化。方法1、提取臨床擬診斷患者及其親屬外周血DNA,通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴增目的基因外顯子及其側(cè)翼序列,利用Sanger法及第二代測序方法來篩查突變位點。2、利用質(zhì)粒載體及逆轉(zhuǎn)錄方法,通過體外實驗檢測并驗證ED4基因c.925-14TA突變對轉(zhuǎn)錄過程中剪切位點的影響。結(jié)果1、對擬診斷4個患者進行基因序列分析,發(fā)現(xiàn)了 3個新發(fā)突變位點。結(jié)節(jié)性硬化患者攜帶TSC2基因c.5130-5131insT體細胞鑲嵌突變,交界性大皰性表皮松解癥患者LAMA3基因發(fā)生大片段缺失,少汗型外胚層發(fā)育不良患者攜帶EDA基因c.925-14TA內(nèi)含子突變,且患兒母親和姨母均為該突變的攜帶者。2、體外實驗驗證患者EDA基因內(nèi)含子突變位點導(dǎo)致基因剪切位點發(fā)生明顯改變。最終導(dǎo)致在合成的EDA-A1蛋白Glu308和Va1309中加插入4個多余的氨基酸。結(jié)論1、利用第二代測序及聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)方法可以篩查出可能參與引起患者相應(yīng)的臨床表型的基因突變位點,為了明確新發(fā)突變位點的致病性則需進一步設(shè)計實驗研究。2、TSC2基因發(fā)生體細胞鑲嵌突變c.5130_5131insT是導(dǎo)致該患者較輕結(jié)節(jié)性硬化癥表型的原因。體細胞鑲嵌突變的存在很可能是導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥基因篩查檢出率低的一個重要原因。3、EDA基因內(nèi)含子發(fā)生c.925-14TA突變?yōu)橹虏⌒酝蛔?導(dǎo)致剪切位點改變,且該種剪切方式恰好導(dǎo)致在Glu308和Va1309中加插入4個多余的氨基酸,嚴重影響了外胚層發(fā)育不良素A的功能。
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R751
【圖文】：

2.1.1 卟啉病患者，男性，44 歲。大約 3 歲起，頭部、四肢、軀干等皮膚反復(fù)出現(xiàn)水皰、血皰，破潰后創(chuàng)面易形成糜爛、潰瘍，伴疼痛，干燥后皮損處多結(jié)痂或形成瘢痕。皮損反復(fù)發(fā)作，且呈現(xiàn)夏季加重而冬季稍緩解的規(guī)律。手指、足趾等部位皮膚反復(fù)出現(xiàn)易破潰小水皰，干燥后形成痂皮脫落，四肢肢端逐漸損耗，手指、足趾短小。水皰發(fā)作時常伴發(fā)熱，于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生所行青霉素、頭孢等抗炎治療（具體用藥史不詳）癥狀可緩解。患者長期務(wù)農(nóng)，無吸煙、酗酒史。查體：患者面容老態(tài)，面部、頸部、四肢等皮膚曝光部位可見散在色素沉著及萎縮性瘢痕，局部可見血痂、厚痂。耳廓瘢痕明顯，部分軟骨殘缺（圖 1A）。鼻變小、鼻尖削尖。全身皮膚可見散發(fā)明顯痂皮、瘢痕，曝光部位明顯。手指、足趾可見指端毀型，多個關(guān)節(jié)可見僵硬變形（圖 1B、C）。患者雙親體健，為表兄妹，育有 3 子 7 女，患者排行老四。其兄于 1 歲去世，具體原因不詳，其弟及姐妹均體健。患者妻子為后天癡呆患者，無家族史。育有 1 子 1 女，均體健未出現(xiàn)與患者類似癥狀。

圖 2 結(jié)節(jié)性硬化癥患者圖片2.1.3 少汗型外胚層發(fā)育不良患者男，2 歲。出生時頭發(fā)稀疏，面中部可見濕疹樣皮損。發(fā)育過程中多次出現(xiàn)因出汗不良導(dǎo)致的高熱。查體：頭皮光滑，頭發(fā)稀疏，幾乎未見毛孔。眉毛、睫毛等毛發(fā)稀少。雙顴部可見細碎狀棕褐色鱗屑（圖 3A）。口腔檢查僅可見 2 顆發(fā)育不良的楔形尖

圖 3 少汗型外胚層發(fā)育不良患者圖片及家系圖2.1.4 交界性大皰性表皮松解癥患者男，出生時即可見頭皮、臀部、腕部水皰。水皰迅速進展彌漫全身，2個月時前來就診，全身多處皮膚大皰，破潰后糜爛、滲液、結(jié)痂，伴聲音嘶啞，喂養(yǎng)困難。

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本文編號：2768805