【摘要】：第一部分:腎上腺皮質(zhì)癌臨床診治數(shù)據(jù)及手術(shù)預(yù)后分析目的:分析就診于我院的腎上腺皮質(zhì)癌患者的臨床診治相關(guān)數(shù)據(jù),通過對比開放手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)兩種方式,分析皮質(zhì)癌患者手術(shù)短期預(yù)后情況。材料與方法:回顧性分析2003年1月—2015年7月就診于我院泌尿外科的89例腎上腺皮質(zhì)癌患者的臨床資料,分析其臨床特征及診治數(shù)據(jù)。42例R0切除的患者根據(jù)手術(shù)方式分為開放手術(shù)組(OA組,n=22)和腹腔鏡手術(shù)組(LA組,n=20),比較分析兩組病例的腫瘤臨床特征、圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)、短期預(yù)后指標(biāo),探討兩種手術(shù)方式對上述指標(biāo)影響,以及臨床特征與短期預(yù)后之間的相關(guān)性。首要研究終點是術(shù)后無病生存期。結(jié)果:皮質(zhì)癌患者總體臨床特征分析顯示,女性皮質(zhì)癌患者比例稍高于男性,發(fā)病年齡主要為40-60歲;無內(nèi)分泌功能腫瘤為主要類型,其次為分泌皮質(zhì)醇類型;初次就診時臨床分期以Ⅲ-Ⅳ期為主,約40%的患者初次就診時無手術(shù)治療機會。手術(shù)病例分析顯示,R0切除的皮質(zhì)癌患者手術(shù)預(yù)后指標(biāo)DFS明顯優(yōu)于非R0切除患者。開放手術(shù)組的腫瘤最大徑比腹腔鏡手術(shù)組更大(10.1±3.6 versus 6.3±2.2cm)。腹腔鏡手術(shù)組在手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院日等圍手術(shù)期指標(biāo)方面優(yōu)于開放手術(shù)組,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異。開放手術(shù)組患者的術(shù)后平均無病生存期為44.8±35.1個月,優(yōu)于腹腔鏡手術(shù)組的17.5± 10.4個月(P=0.023);開放手術(shù)組患者的2年內(nèi)無病生存率優(yōu)于腹腔鏡手術(shù)組(61.1%versus 21.4%),但兩組患者的1年內(nèi)和3年內(nèi)無病生存率無明顯差異。開放手術(shù)組出現(xiàn)首次復(fù)發(fā)的13例患者中有5例僅出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移而無局部復(fù)發(fā)灶,而腹腔鏡手術(shù)組的11例患者均出現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)(P=0.030)。開放手術(shù)組患者的腫瘤最大徑與術(shù)后無病生存期呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論:數(shù)據(jù)顯示腎上腺皮質(zhì)癌以無內(nèi)分泌功能類型為主,患者就診時多為Ⅲ-Ⅳ期腫瘤,約40%患者初次就診時無手術(shù)治療機會。開放手術(shù)治療在無病生存期和2年內(nèi)無病生存率等術(shù)后短期預(yù)后方面優(yōu)于腹腔鏡手術(shù);腹腔鏡手術(shù)治療的皮質(zhì)癌患者在術(shù)后首次復(fù)發(fā)時更傾向于出現(xiàn)腫瘤的局部復(fù)發(fā);R0切除、手術(shù)方式(開放手術(shù)或腹腔鏡)、腫瘤最大徑與皮質(zhì)癌患者術(shù)后DFS有相關(guān)性。第二部分:腎上腺皮質(zhì)癌基因突變相關(guān)的試驗研究目的:基于目的基因外顯子捕獲測序技術(shù),探討腎上腺皮質(zhì)癌組織的基因突變狀態(tài),并通過與良性腺瘤、正常腺體、腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生等組織對比分析,探索通過基因檢測鑒別診斷皮質(zhì)癌的方法。材料與方法:2003年1月-2017年7月于我院泌尿外科接受手術(shù)治療的腎上腺皮質(zhì)癌患者的腫瘤組織52例,良性腺瘤組織32例,正常腺體25例,大結(jié)節(jié)樣增生組織28例。選擇TP53基因、CTNNB1基因、ARMC5基因、PRKAR1A基因、ZNRF3基因、RB1基因、APC基因、MEN1基因、RPL22基因、NF1基因、ABRC基因(我院既往關(guān)于腎上腺研究發(fā)現(xiàn)的新基因,由于論文未發(fā)表基因名稱需保密,以ABRC代指)作為11個目的基因。進行目的基因外顯子捕獲富集測序,通過生物信息學(xué)分析篩查有意義的基因突變位點,分析皮質(zhì)癌組織內(nèi)目的基因突變狀態(tài),并與良性腺瘤、正常腺體、大結(jié)節(jié)樣增生進行對比分析目的基因突變狀態(tài)的差異。結(jié)果:剔除6例測序質(zhì)量不合格的皮質(zhì)癌組織標(biāo)本,其余131例組織均質(zhì)控合格。腎上腺皮質(zhì)癌組的46例樣本,共檢測到194個基因突變、365個突變位點,中位突變基因數(shù)量是3.50(2.00-6.25),中位突變位點數(shù)量是5.00(2.75-12.25),高于其他三組。皮質(zhì)癌組織中目的基因突變率分別為:NF1基因67.4%(31/46),MEN1 基因 54.3%(25/46),ABRC 基因 47.8%(22/46),ZNRF3 基因 45.7%(21/46),ARMC5 基因 41.3%(19/46),TP53 基因 41.3%(19/46),CTNNB1 基因 32.6%(15/46),APC 基因 26.1%(12/46),RB1 基因 26.1%(12/46),PRKAR1A 基因 19.6%(9/46),RPL22基因19.6%(9/46),突變位點類型以非同義SNV為主。皮質(zhì)癌組織中突變率明顯高于腺瘤的基因有ZNRF3基因、ARMC5基因、TP53基因、APC基因、RB1基因、PRKAR1A基因、ABRC基因,連同存在非同義SNV的NF1基因在內(nèi),定義為皮質(zhì)癌高風(fēng)險基因;高風(fēng)險基因突變位點總≥3作為參考標(biāo)準(zhǔn),有助于鑒別皮質(zhì)癌與良性腺瘤;高風(fēng)險基因突變位點總數(shù)與Ki-67指數(shù)呈正相關(guān)。結(jié)論:ZNRF3基因、ARMC5基因、TP53基因、RB1基因、PRKAR1A基因、APC基因、ABRC基因和存在非同義SNV的NF1基因,是腎上腺皮質(zhì)癌相關(guān)的高風(fēng)險突變基因,突變率明顯高于良性腺瘤。腎上腺皮質(zhì)癌高風(fēng)險基因突變位點總數(shù)≥3作為參考指標(biāo)有助于皮質(zhì)癌與良性腺瘤的鑒別,且高風(fēng)險基因突變位點總數(shù)與腫瘤Ki-67指數(shù)呈正相關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R736.6
【圖文】：

圖１－１首次復(fù)發(fā)的皮質(zhì)癌患者（ＯＡ邋ｖｓ邋ＬＡ）邋ＤＦＳ的Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ分析逡逑Ｄｉｓｅａｓｅ－Ｆｒｅｅ邋Ｓｕｒｖｉｖａｌ逡逑｜邋Ｇ—逡逑ｓ￣＼邋Ｏｐｅｎ邋Ａｄｒｅｎａｉｅｃｔｏｍｙ逡逑ｉ邐，邋＿邋Ｌａｐａｒｏｓｃｏｐｉｃ逡逑ｉｈ邐－邋Ａ＊的焌ｍｙ逡逑0ｓ－邐ｎ逡逑１邐！逡逑—邐＜．逡逑｜邐；逡逑的０．６－邐匕丨逡逑Ｓ邐！逡逑１邐ｉ邋邐１逡逑ｉＳ邐１逡逑１邋－丨；邐ｈ逡逑Ｅ邐！邐Ｉ邐逡逑０逡逑Ｃ．２－邐！邐＿＿逡逑；邋邐邐逡逑一一，逡逑0．0－邐？邐Ｉ逡逑Ｓ＾Ｓ￣＾１０＜�。埃板澹保玻ǎ。埃板义希裕椋恚澹箦澹ǎ恚铮睿簦瑁螅╁义蠄D１邋－２所有４２例皮質(zhì)癌患者ＤＦＳ的Ｋａｐ邋１邋ａｎ－Ｍｅ邋ｉ邋ｅｒ分析逡逑Ｄｉｓｅａｓｅ－Ｆｒｅｅ邋Ｓｕｒｖｉｖａｌ逡逑Ｇｒｏｕｐ逡逑ｉ．Ｏ－逡逑ｊ邋Ｉ邐－ｒ￣＞邋Ｏｐｅｎ邋Ａｄｒｅｎａｌｅｃｔｏｍｙ逡逑；＿Ｌ邐－Ｈｖ逡逑Ｖ邋ＯＡ－ｃｅｎｓｏｒｅｄ逡逑＾邋Ｉ邐Ａ邋ＬＡ－ｃｅｎｓｏｒｅｄ逡逑０．８－邋！逡逑？邐１邋ｈ逡逑｜邐＾邐＾一＾—ｉ逡逑３邐Ｉ逡逑２邐0６＿邐！邐ｈ逡逑Ｉ？逡逑Ｓ邐＾邐逡逑ｓ邐？逡逑１邐０邋４－邐＊，逡逑Ｑ邐ｉ逡逑Ｅ邐；邐邐逡逑－邐Ｕ逡逑０．２－邋］逡逑？邋邐逡逑？邐

圖２－１０、表２－２）逡逑

圖２－１２正常腎上腺腺體基因突變分布圖（共７個目的基因發(fā)生突變）逡逑里Ｈ邐■逡逑＾邋７＊邋ｊ邐Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ邋Ｅｆｆｅｃｔ逡逑ｓ邋５０邋？邐Ｓｖｎ０＞＇ＹＴ＂０＇—逡逑■邐Ｍｕｔａｔｉｏｎ邋Ｔｙｐｏ逡逑ｎｏｎ＊ｙｎｏｎｙ？ｎｎｕ％邋ＳＭＶ逡逑＾Ｂ？ｒｉｗ＞Ｗｌ邋ｄ？＾ｔｔｏｎ逡逑ｆｆｅｍｅｅＡＨＩ邋＞＾＿ｒｎ0ｎ逡逑？Ｋｉｕｕ？ｉｎ逡逑■邐ＭＯＰＷＭ逡逑ｎｏｎｆｒａｍｏｃｒｘｆｉ邋Ｏｏｌｏｉａｏｎ逡逑ｎｏｎｌｒａｒｎｏｓｌｉｉｔｉ邋ｉｎＭｒｌＫｘｉ逡逑ｍ邐■邋Ｓ＇＊－？逡逑＇°°邋７，Ｊ邋＊＊邋＊ａ邋°邋0逡逑＾ｆａ邋Ｍｕｔａｎｔ邐Ｓ？ｍｐｌ？邋＜ｎ？２５）逡逑圖２－１３腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生基因突變分布圖（共９個目的基因發(fā)生突變）逡逑§邋ｎ＿邐Ｉ逡逑１．邋，００ｉ＾Ｈ邐Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ邋Ｅｆｆｅｃｔ逡逑？ｖ，１°，ｖ，Ｔｌｅｗｅ逡逑Ｍｕｔａｔｉｏｎ邋Ｔｙｐｏ逡逑ＡＢＡＣ邐■邐＿邋＾ｏｏｔｙｎｏｘｙｍｏｕａ邋８ＮＶ逡逑ｗＢＨＩ邐ｒ．ｎｍｉａｆＭｎ邋ＯｎＭＭｎ逡逑■邐ｔｗｎａａｎｒｆｉ邋ｉｗ？ｎｎ逡逑Ｉ邐■邐ｌ邋＾ｍ邋ｊ：逡逑？＞？？？＞？？／？邋■？邐Ｉ邐ｎｏｍｒｎｒｎｏｓｎｎｉ邋ｄｏｗｕｏｎ逡逑■邐ｎｏｎｆｒｕｍｅｃｎｍ邋ｍＭＫＩＫＷ＇逡逑師

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本文編號：2760665