【摘要】：Peutz-Jeghers綜合征(Peutz-Jeghers Syndrome,PJS)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病,以皮膚黏膜的色素沉著、胃腸道多發(fā)性息肉及具有遺傳性和腫瘤易感性為特征。目前已經(jīng)知道抑癌基因LKB1的胚系突變是大部分PJS患者致病的原因。LKB1多種突變的類型均與PJS的發(fā)病相關(guān),也有文獻(xiàn)報(bào)道相當(dāng)一部分PJS患者的LKB1基因并未發(fā)生突變,提示除此之外,還有其他尚未闡明的機(jī)制參與了PJS的形成。家族性PJS患者中有66%~94%存在LKB1基因胚系突變失活,包括缺失、點(diǎn)突變或插入等多種突變方式。散發(fā)病例只有約16.7%能夠找到LKB1基因突變。既往研究發(fā)現(xiàn),LKB1啟動(dòng)子區(qū)高甲基化介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄沉默可能參與PJS發(fā)病機(jī)制中。而甲基化是表觀遺傳修飾的一種方式。表觀遺傳是指在不涉及DNA序列改變的前提下,使基因表達(dá)發(fā)生改變的機(jī)制或者現(xiàn)象。DNA甲基化作為表觀遺傳學(xué)的重要機(jī)制之一,在維持基因組和染色體構(gòu)象的穩(wěn)定、X染色體的失活、基因印記、基因沉默起著重要作用,與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系。我們發(fā)現(xiàn)在既往的研究中檢測(cè)基因甲基化采用的方法是甲基化特異性PCR(MSP)法,該方法存在檢測(cè)位點(diǎn)較少、靈敏度及特異性相對(duì)較低的問題。在本研究當(dāng)使用了亞硫酸鹽PCR測(cè)序法(BSP),該法可以檢測(cè)一整段Cp G島的甲基化情況,不僅能夠做到定性,更能準(zhǔn)確的定量,從而克服MSP方法的弊端。本研究通過收集50例PJS患者息肉標(biāo)本(其中3例PJS息肉伴結(jié)腸黏液腺癌)和20例正常腸黏膜利用亞硫酸鹽PCR測(cè)序,并進(jìn)行對(duì)比。探討LKB1基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化與PJS息肉形成的關(guān)系。在我們的研究中亞硫酸鹽PCR測(cè)序結(jié)果顯示,50例PJS息肉組甲基化克隆總數(shù)為4701個(gè),平均甲基化率為44.78%,標(biāo)準(zhǔn)誤為0.61412;12例正常黏膜組甲基化克隆總數(shù)為148個(gè),平均甲基化率為5.87%,標(biāo)準(zhǔn)誤為0.481812;3例伴發(fā)結(jié)腸黏液腺癌甲基化克隆總數(shù)為128個(gè),平均甲基化率為20.32%。采用t檢驗(yàn)對(duì)息肉組和正常黏膜組平均甲基化率進(jìn)行對(duì)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=6.09371×10-60,P0.05)。綜上所述,我們認(rèn)為:一、PJS息肉組織與正常黏膜相比甲基化水平顯著升高,提示DNA甲基化與PJS息肉發(fā)病相關(guān)。二、PJS息肉組織中普遍出現(xiàn)LKB1基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化的模式主要要有三種:1、高甲基化模式,Cp G位點(diǎn)平均甲基化率70%的樣本有9例,提示著兩條等位基因均存在著高甲基化的狀態(tài);2、半甲基化模式,Cp G位點(diǎn)平均甲基化率介于70%到30%之間的樣本有34例,提示著兩條等位基因中的一條存在著高甲基化狀態(tài);3、低甲基化模式,Cp G位點(diǎn)平均甲基化率30%有14例,提示著兩條等位基因均呈低甲基化狀態(tài)。三、PJS息肉惡變組中LKB1基因啟動(dòng)子區(qū)呈現(xiàn)低甲基化狀態(tài),其發(fā)生機(jī)制尚不明確,也沒有相關(guān)報(bào)道,PJS息肉惡變與甲基化機(jī)制有待進(jìn)一步研究。四、正常黏膜中LKB1基因啟動(dòng)子區(qū)呈現(xiàn)未甲基化狀態(tài)。
【學(xué)位授予單位】：河北北方學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R596

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2730743