【摘要】：背景:糖尿病已成為當前威脅全球健康的最重要的非傳染病之一,受遺傳因素和環(huán)境因素共同影響,發(fā)病率高且機制復(fù)雜。糖尿病患者由于血糖不能得到有效控制,持續(xù)高血糖與長期代謝紊亂會導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生,這些并發(fā)癥是糖尿病患者致死、致殘的主要原因,已成為健康的巨大威脅。目前針對糖尿病并發(fā)癥的防治主要存在以下問題:通過藥物嚴格控制血糖可降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險,但糖尿病患者血糖達標率低;單純控制血糖難以有效減少2型糖尿病并發(fā)癥的危險性。通過組合藥物可多靶點、多途徑地干擾疾病的發(fā)生和發(fā)展。利用傳統(tǒng)的實驗方法難以快速高效地從大量的藥物中篩選出有效的藥物組合,計算機預(yù)測的方法避免了這一缺陷。本文將利用實體語法系統(tǒng),基于基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)設(shè)計糖尿病并發(fā)癥防治的藥物組合,從調(diào)節(jié)基因表達的水平設(shè)計藥物,為研究疾病的發(fā)病機制、基因關(guān)系、關(guān)鍵靶點和藥物設(shè)計等提供了新的思路。目的:本論文旨在依據(jù)生物體的基因調(diào)控過程提出構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的方法,構(gòu)建糖尿病并發(fā)癥相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò),分析網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵基因,實體語法系統(tǒng)定性仿真方法推測藥物影響的基因,設(shè)計糖尿病并發(fā)癥防治的有效藥物組合。方法及結(jié)果:(1)基于生物體中基因的調(diào)控過程,融合了蛋白相互作用、轉(zhuǎn)錄因子與基因作用、miRNA與基因作用、轉(zhuǎn)錄因子與miRNA作用等數(shù)據(jù),利用實體語法系統(tǒng)提出了構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的方法,并結(jié)合實驗性文獻給予驗證,證明了方法的可靠性。(2)利用糖尿病并發(fā)癥相關(guān)基因表達數(shù)據(jù),獲得糖尿病腎病(DN)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)和糖尿病心力衰竭(HF)的差異基因以及差異基因在疾病狀態(tài)下的表達狀態(tài),分別構(gòu)建DN、DR和糖尿病HF的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。(3)基于基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò),利用基因間的調(diào)控關(guān)系識別網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵基因,得到DN基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵基因為BMP2,VEGFA,F3,EGR2,CDS1和PLCE1;DR基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵基因為MMP9,GNGT1,CDH1,GUCA1B,PITX2 和 PPP1R1B;糖尿病 HF 的關(guān)鍵基因為 HSPA2,NRG1 和 PLCE1。(4)利用實體語法系統(tǒng)預(yù)測藥物對基因的調(diào)控方式,二分圖和貪婪算法設(shè)計最小藥物組合,并計算藥物組合得分。得到治療DN的最小藥物組合為:帕博西尼+亮丙瑞林+氟維司瓊、Ribociclib+亮丙瑞林+氟維司瓊、Abemaciclib+亮丙瑞林+氟維司瓊;治療DR的最小藥物組合為:米諾環(huán)素十氟尼縮松+阿達帕林、米諾環(huán)素+氟尼縮松+阿利維A酸、米諾環(huán)素十氟尼縮松十他扎羅汀;治療糖尿病心力衰竭的最小藥物組合為:透明質(zhì)酸酶十保泰松+博舒替尼。這些藥物組合尚未有關(guān)于治療相應(yīng)糖尿病并發(fā)癥的報道,其中米諾環(huán)素有關(guān)于應(yīng)用于治療DR黃斑性水腫的報道,通過各個藥物之間的組合會產(chǎn)生“1+12”或其他新的療效。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R587.2
【圖文】：

２．１基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建原理逡逑分子生物學(xué)研宄中，中心法則描述了生物遺傳信息的傳遞方向［３５］，遺傳信息從ＤＮＡ逡逑傳遞給ＲＮＡ，再從ＲＮＡ傳遞給蛋白質(zhì)，完成遺傳信息的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，如圖２－１所逡逑示�；虮磉_是指在基因指導(dǎo)下蛋白質(zhì)的合成過程，基因通過轉(zhuǎn)錄、ＲＮＡ剪接、翻譯逡逑和翻譯后修飾等過程完成基因的表達。生物體的生命活動中并不是所有的基因都表達，逡逑其中有一部分基因能編碼蛋白質(zhì)，這部分基因為編碼基因。在生命體的同一發(fā)育階段，逡逑不同基因的表達水平不同，在不同的發(fā)育階段，同一基因的表達水平也不同，基因的表逡逑達具有時間特異性和空間特異性。生物體的發(fā)育過程涉及到了基因的表達調(diào)控，其根本逡逑目的在于適應(yīng)環(huán)境�；虮磉_調(diào)控是生物體內(nèi)基因表達的調(diào)節(jié)控制，針對環(huán)境信號或變逡逑化在基因表達水平上作出應(yīng)答，決定細胞的結(jié)構(gòu)、功能、分化和形態(tài)發(fā)生，賦予生物多逡逑樣性和適應(yīng)性［３６］。真核生物中基因表達調(diào)控過程涉及多個環(huán)節(jié)

一個基因的表達變化將引起其調(diào)控基因的表達變化。從分子生物學(xué)的知識可知，基因之逡逑間的表達其實是相互獨立的，并沒有直接的關(guān)系，但是我們可以通過基因表達的蛋白與逡逑調(diào)節(jié)基因表達的調(diào)控因子來推斷基因間的調(diào)控關(guān)系。如圖２－２所示，我們推斷基因ａ對逡逑基因ｈ、ｋ、0、ｉ的調(diào)控方式，從圖中可以看出這五個基因并沒有直接的相互關(guān)系，但逡逑是通過多步調(diào)控之后，就能夠推導(dǎo)出五個基因的調(diào)控方式。如圖所示，基因ａ表達蛋白逡逑Ａ（Ｐｒｏ＿Ａ），如果基ＥＵ上調(diào)，貝！１蛋白Ａ的水平上升，基因ａ與蛋白Ａ是正相關(guān)作用。逡逑１５逡逑

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本文編號：2720532