【摘要】：乳腺癌為目前全球女性死亡的第二大原因。以他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)等為代表的內(nèi)分泌治療是雌激素受體(Estrogen receptor,ER)陽(yáng)性的乳腺癌最有效的治療方法之一,但TAM抑制乳腺癌進(jìn)展的機(jī)制尚不完全清楚。由于CXC趨化因子配體8(C-X-C motif chemokine ligand 8,CXCL8)在腫瘤的形成及發(fā)展中起重要作用,本研究檢測(cè)了乳腺癌組織CXCL8表達(dá)水平并分析其與病人臨床指標(biāo)及10年總生存期的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ER陰性(ER-)的乳腺癌組織CXCL8表達(dá)水平顯著升高,高表達(dá)CXCL8(≥3.095)且ER-的乳腺癌病人總生存期明顯短。為了明確TAM是否影響CXCL8的表達(dá)及探索TAM抑制乳腺癌進(jìn)展的可能機(jī)制,本研究分析了4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen,4-OH-TAM)對(duì)乳腺癌細(xì)胞基因表達(dá)譜的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)4-OH-TAM對(duì)ER陽(yáng)性(ER+)乳腺癌細(xì)胞株(MCF-7)及ER-乳腺癌細(xì)胞株(MDA-MB-468及MDA-MB-231)的CXCL8表達(dá)均無(wú)影響。進(jìn)一步分析表明,4-OH-TAM顯著影響MCF-7細(xì)胞的652個(gè)基因表達(dá),其中332個(gè)基因上調(diào),320個(gè)基因下調(diào)。經(jīng)實(shí)時(shí)PCR復(fù)測(cè)驗(yàn)證,一些與細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞周期及雌激素和干擾素信號(hào)通路等相關(guān)的基因,包括上調(diào)基因(STAT1、STAT2、EIF2AK2、TGM2、DDX58、PARP9、SASH1、RBL2和USP18)及下調(diào)基因(CCDN1、S100A9、S100A8、ANXA1、PGR、KNL1、SGK494、DBF4B、DSCC1、FAM102B、GINS3、KLHL7、KNSTRN、MRPL1、MRPS28、MRTO4、MTFR2、MYO19、NCAPH、POLA2、PPIH、RPS14、SPDL1、TIFA和TESC)與基因芯片的檢測(cè)結(jié)果一致。本研究選擇了20個(gè)下調(diào)基因,用高內(nèi)涵篩選的方法,通過(guò)比較各基因經(jīng)sh RNA敲減后對(duì)MCF-7細(xì)胞增殖的影響,發(fā)現(xiàn)對(duì)增殖抑制表型最明顯的基因是RPS14。RPS14基因敲減后,MCF-7細(xì)胞增殖明顯減少、凋亡數(shù)明顯增多、S期的細(xì)胞減少、G1期的細(xì)胞增多及G2/M期的細(xì)胞增多,提示RPS14基因與MCF-7細(xì)胞周期顯著相關(guān)。以上結(jié)果表明乳腺癌組織CXCL8基因表達(dá)水平與病人總生存期有關(guān),但CXCL8基因并不是TAM的作用靶點(diǎn);TAM可顯著影響與細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞周期及雌激素和干擾素信號(hào)通路等相關(guān)的一些基因;并且可能通過(guò)下調(diào)RPS14基因抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。本研究為闡明TAM通過(guò)ER依賴(lài)和非依賴(lài)的途徑抗乳腺癌的機(jī)制提供了新的靶標(biāo)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R737.9
【圖文】：

第一部分 4-羥基他莫昔芬對(duì)乳腺癌細(xì)胞基因表達(dá)譜的影響及抑制乳腺癌進(jìn)展的機(jī)制研究+ 38 2.35(1.10-8.96)HER2 36 2.59(1.14-8.61) 434.5 0.638+ 26 2.60(1.07-17.61)化療 有 53 2.54(1.08-9.16) 244 0.920無(wú) 9 2.65（1.13-9.58）3.2 乳腺癌術(shù)后 10 年 OS 的預(yù)后分析62 例患者隨訪(fǎng)的中位時(shí)間為 149.63 月，10 年生存率為 70.97%（44/62）。經(jīng) ROC分析，當(dāng) CXCL8 相對(duì)表達(dá)量閾值為 3.095 時(shí)，預(yù)測(cè) 10 年 OS 預(yù)后的敏感性和特異性較高（敏感性 63.16%；特異性 65.12%），曲線(xiàn)下面積：0.6328，95%可信區(qū)間（95%CI）0.4758～0.7898。

ER 狀態(tài)和 CXCL8 表達(dá)對(duì)患者預(yù)后影響的生存CXCL8 表達(dá)，C：ER 狀態(tài)和 CXCL8 表達(dá)表 4.乳腺癌術(shù)后 10 年 OS 的多元逐步回歸分析10 年 OS多因素HR (95% CI) >2vs. ≤2 58% vs.78% 3.61 (1.37-9.52- vs.+ 50% vs.80% 2.85 (1.12-7.24

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 田超;楊義;李卉;;CYP2D6基因多態(tài)性與他莫昔芬及4-羥基他莫昔芬血清濃度的相關(guān)性研究[J];四川醫(yī)學(xué);2014年01期

2 ;Interleukin-8, a promising predictor for prognosis of pancreatic cancer[J];World Journal of Gastroenterology;2012年10期

3 王波;李洪勝;;高通量基因檢測(cè)系統(tǒng)MammaPrint與乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)[J];中國(guó)癌癥雜志;2012年01期

4 王越;郭小芹;牛秀瓏;吳健;朱雅琴;毛立群;;卵巢癌細(xì)胞IL-6、IL-8分泌與他莫西芬敏感性及MAPK、Akt活性和ER特異性位點(diǎn)磷酸化水平的關(guān)系[J];細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志;2010年01期

5 王曉稼;邵喜英;;乳腺癌分子標(biāo)志和分子分型[J];醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志;2008年02期

6 ;Role of interleukin-8 in the progression of estrogen receptor-negative breast cancer[J];Chinese Medical Journal;2007年20期

7 孫燕;周愛(ài)萍;王燕;馬建輝;;臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展——回眸2006年[J];癌癥進(jìn)展;2007年01期

8 范江;陸勁松;王磊;吳炅;侯意楓;李大強(qiáng);狄根紅;沈鎮(zhèn)宙;邵志敏;;5-aza-2’deoxycytidine聯(lián)合trichostatin A抑制乳腺癌細(xì)胞增殖能力的研究[J];中國(guó)癌癥雜志;2006年05期

9 王濤;宋三泰;;乳腺癌的內(nèi)分泌治療[J];腫瘤研究與臨床;2006年05期

10 劉恒戈;內(nèi)分泌藥物治療乳腺癌的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J];中國(guó)藥房;2005年10期

本文編號(hào)：2720482