【摘要】：背景目的非小細胞肺癌(NSCLC)是世界范圍內(nèi)發(fā)病率以及死亡率高、晚期治療效果較差的一種惡性腫瘤。近年來,吸煙人數(shù)的增加、環(huán)境污染日益加重、慢性呼吸系統(tǒng)疾病使得肺癌的發(fā)生率較10年前有明顯上升。多數(shù)惡性腫瘤在初次診斷時已經(jīng)達到中晚期,并伴有其他臟器轉(zhuǎn)移,其中NSCLC遠處轉(zhuǎn)移以腦轉(zhuǎn)移預后相對較差,如不及時進行干預治療,平均生存時間僅有2-3個月。對于無驅(qū)動基因突變、且經(jīng)過一二線化療及腦部放療后的患者,病情再次復發(fā)時,靶向治療效果較差,而傳統(tǒng)的化療藥物在中樞系統(tǒng)的藥物濃度較低,無法達到相應抗腫瘤效果的藥物濃度,多數(shù)年齡較大、體質(zhì)較弱的患者也無法耐受多次腦部放療所帶來的不良反應。因此,這類患者常因臨床治療手段有限,可選擇治療方案的限制,使得多數(shù)患者疾病控制不佳,導致病情進展迅速,生存期較短。多西他賽(docetaxel,DOC)是二代紫杉醇類抗腫瘤藥物,FDA批準用于一線失敗的晚期NSCLC的挽救治療。不良反應以輕中度的中性粒細胞減少為主;福莫司汀(fotemustine,FTM)與替莫唑胺(temozolomide,TMZ)均可通過血腦屏障,進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。其中,福莫司汀是亞硝脲類藥物,脂溶性較好,能夠使腫瘤細胞DNA發(fā)生烷基化,降解過程與合成均受到限制,同時也會進一步影響蛋白質(zhì)的合成與功能。替莫唑胺是一種新型的口服類烷化劑,可高效地透過血腦屏障(blood-brain barrier,BBB),中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的藥物濃度可達到外周血血藥濃度的30%—40%。同時,替莫唑胺的不良反應小,多項臨床試驗提示該藥具有良好的耐受性。因此,隨著對可通過血腦屏障藥物的研究深入,福莫司汀和替莫唑胺這兩種能夠通過血腦屏障藥物在腦膠質(zhì)瘤、黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的治療當中均發(fā)揮出了不俗的效果,已經(jīng)被推薦為一線治療藥物。同時多項臨床試驗也證實其在實體瘤腦轉(zhuǎn)移當中具有明確的療效。在此研究基礎(chǔ)上,多西他賽予以聯(lián)合替莫唑胺與福莫司汀,嘗試比較這兩種藥物治療多次治療后腦部病灶再次復發(fā)的患者的療效、安全性差異,旨在為無基因突變非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供更多臨床治療依據(jù),尋求新的突破。方法回顧性分析2016年3月至2017年2月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的腦部病灶接受過放療、多線治療后的復發(fā)的非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者55例。納入標準:(1)由我院病理科高年資病理醫(yī)師確診的非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者;(2)無表皮生長因子(EGFR)、間變性大細胞淋巴瘤激酶(ALK)、Braf、Kras等驅(qū)動基因突變;(3)腦部有可測量轉(zhuǎn)移灶;(4)至少經(jīng)過兩種以上的化療方案、腦部病灶經(jīng)過放療(全腦放療或立體定向放療);(5)ECOG評分≤2分,預估生存期≥3個月;(6)外周血中白細胞≥4.0×10~9/L、中性粒細胞≥1.5×10~9/L、血小板≥100×10~9/L;(7)血生化要求:電解質(zhì)、腎功能、肝功能正常(血清肌酐≤1.5 mg/dL、肌酐清除率正常、總膽紅素≤1.5mg/dL,谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤正常值的2.5倍)、心功能正常及凝血時間正常。排除標準:(1)急性冠狀動脈綜合癥(ACS)患者或近3個月發(fā)生過急性心肌梗死;(2)正患嚴重感染或炎癥性疾病;(3)嚴重肝臟、腎臟功能不全的患者;(4)近期受嚴重外傷、行外科手術(shù)福莫司汀方案共34例,為多西他賽+福莫司汀:多西他賽75mg/m~2,d1靜脈注射,應用多西他賽前1天、用藥日及用藥第2天給予地塞米松針10mg,靜推,用藥日當天輸注多西他賽時進行心電監(jiān)護6h;福莫司汀100mg/m~2,d1、d8靜脈滴注,滴注時間大于1小時。替莫唑胺方案共21例,為多西他賽+替莫唑胺:多西他賽用法同福莫司汀組中的一致,替莫唑胺150mg/m~2,于用餐前1h口服,第2至第6天。21天為1個治療周期。每2周期進行1次影像學檢查,評估顱內(nèi)病灶、顱外病灶,記錄不良反應事件,觀察近、遠期療效,并予以治療前后的生活質(zhì)量評定,治療結(jié)束后每3個月隨訪記錄無進展生存期和總生存期,評價每種化療方案的生活質(zhì)量變化情況。組間定性資料比較采用x~2檢驗。用Kaplan-Meier法進行生存分析,差異檢驗用Log-rank法(P0.05為差異有統(tǒng)計學意義)。結(jié)果自2016年3月至2017年2月期間,55名患者接受治療。34例患者接受福莫司汀治療,21例患者接受替莫唑胺治療。2組患者基線對比無統(tǒng)計學差異。其中腺癌43例,大細胞癌4例,腺鱗癌8例。34例患者合并有神經(jīng)癥狀,腫瘤標志物明顯升高的患者有35例。治療后評估患者的腦內(nèi)病灶、顱外病灶以及全身療效,福莫司汀組疾病有效率分別為5.88%、5.88%、2.94%;疾病控制率分別為38.24%、55.88%、47.06%;替莫唑胺組的有效率期分別為9.52%、14.28%、14.28%;疾病控制率47.62%、71.43%、52.38%。兩組近期療效差異對比,無統(tǒng)計學意義,療效基本相當。遠期隨訪療效評價顯示,福莫司汀組、替莫唑胺組中腦內(nèi)病灶中位無進展生存期分別為:(5.2+1.726)、(8.6+1.394)個月,中位總生存期分別為:(7.2+1.19)、(9.7+1.463)個月,差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.0480.05)。福莫司汀和替莫唑胺兩組全身療效的中位無進展生存期分別為:(5.4+1.038)、(8.5+0.731)個月,兩組對比,差異具有統(tǒng)計學意義。所有不良反應均完整記錄其發(fā)生時間、不良反應性質(zhì)、發(fā)生程度、持續(xù)時間、與用藥的相關(guān)程度、治療調(diào)整或中斷情況、處理方式及結(jié)局等。并按照不良反應評價標準CTCAE V3.0分為0-IV度。福莫司汀組以III-IV級血液學毒性為主;替莫唑胺組以I-II骨髓抑制及消化道反應為主,兩組方案對患者骨髓抑制的差異具有統(tǒng)計學意義,替莫唑胺耐受性明顯優(yōu)于福莫司汀。經(jīng)刺激骨髓造血、止吐、保肝、護胃、保護心肌、保護神經(jīng)等對癥支持治療后均明顯好轉(zhuǎn)或控制。生活質(zhì)量評價當中,替莫唑胺治療后生活質(zhì)量評分升高較福莫司汀具有統(tǒng)計學差異,較好的耐受性和較好的遠期療效,使得患者生活質(zhì)量有較大提升。結(jié)論替莫唑胺對比福莫司汀治療無基因突變、多線治療后的非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者,有較好的遠期療效,不良反應明顯小,提高生活質(zhì)量。
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R734.2
【圖文】：

福莫司汀組、替莫唑胺組顱內(nèi)病灶級全身病灶的無進展生存期，差異明顯，總生存期兩組間也可見明顯差異。。替莫唑胺組的生存期較福莫司汀有較大提升。詳見圖1、圖2。圖1 替莫唑胺、福莫司汀顱內(nèi)、全身病灶無進展生存期

10圖2 替莫唑胺、福莫司汀兩組總生存期3.3 不良反應福莫司汀組：福莫司汀化療組中最為常見的不良反應是骨髓抑制。所有患者在用藥后共29例患者出現(xiàn)了不同程度的血液毒性，其中13例患者出現(xiàn)了3度到4度的骨髓抑制。非血液毒性的不良反應以惡心嘔吐為主，共25例。6例患者出現(xiàn)化療相關(guān)疲乏，主要表現(xiàn)為乏力、活動時間減少、精神差。替莫唑胺組：替莫唑胺化療組中最為常見的不良反應為消化道反應，惡心嘔吐的患者共13例，均以1度或2度為主。無嚴重的消化道反應出現(xiàn)。2例不良反應以I-II度的疲乏為主。替莫唑胺的骨髓抑制非常輕微，均為I度，無嚴重的骨髓

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前9條

1 李旭;張翠翠;譚紅葉;陳錦波;;甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非小細胞肺癌的臨床效果觀察[J];中國生化藥物雜志;2016年02期

2 陳建華;張樂蒙;周輝;徐建華;文曉萍;周文偉;易輝煌;;482例非小細胞肺癌遠處轉(zhuǎn)移臨床特征的回顧性分析[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學進展;2015年35期

3 蔣濤;周彩存;;非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療研究進展[J];中國肺癌雜志;2014年11期

4 陳巍魏;夏瑩子;李鵬;周彤;凌揚;;白蛋白結(jié)合型紫杉醇對TKI治療失敗的晚期肺腺癌患者的療效[J];腫瘤學雜志;2014年10期

5 許成貴;;埃羅替尼治療惡性腫瘤的臨床觀察及埃羅替尼的作用機制探討[J];中國醫(yī)藥指南;2013年17期

6 李鳳虎;盧冰;付和誼;韓蕾;李青松;栗惠芹;;546例Ⅳ期非小細胞肺癌遠處轉(zhuǎn)移特點的放療意義分析[J];中華放射腫瘤學雜志;2012年02期

7 吳瑾;劉文明;;非小細胞肺癌的靶向治療[J];分子診斷與治療雜志;2012年01期

8 宋正波;虞永峰;陳智偉;徐云華;李子明;陸舜;;晚期非小細胞肺癌吉非替尼二線和三線治療的療效比較[J];腫瘤;2011年01期

9 石安輝;朱廣迎;余榮;馬惠民;劉長青;蘇星;孫艷;蔡勇;徐曉娜;張珊文;徐博;;非小細胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移放療療效分析[J];中華腫瘤雜志;2007年07期

本文編號：2712822