【摘要】：肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最常見的和最致命的疾病之一。DNA甲基化的改變經(jīng)常能在HCC中被觀察到,并且可能在HCC的發(fā)生、診斷以及預(yù)后方面具有重要的作用。使用TCGA數(shù)據(jù)庫中的HCC的數(shù)據(jù)集,我們將HCC病人分成了不同的甲基化亞型,找到了差異甲基化和差異表達(dá)基因,分析了DNA甲基化對基因表達(dá)的順式調(diào)控(cis-regulation)和反式調(diào)控(trans-regulation)。為了找到潛在的HCC診斷標(biāo)志物,通過比較375個HCC組織、50個正常肝組織、184個健康人血液樣本以及3780個患有其他癌癥病人的甲基化譜數(shù)據(jù)我們篩選出了HCC特異的CpG位點(diǎn)。構(gòu)建了邏輯回歸模型來區(qū)分HCC與正常對照樣本。模型的性能通過三套獨(dú)立的數(shù)據(jù)集(347個HCC和122個正常樣本)和10個新收集的HCC病人樣本來進(jìn)行評估。我們找到了一組具有CpG島高甲基化表型的病人(CpG island methylator phenotype,CIMP),并發(fā)現(xiàn)CIMP病人的總體生存比非CIMP病人的總體生存要更差。我們的分析顯示,DNA甲基化對基因表達(dá)的順式調(diào)控主要是負(fù)相關(guān),而反式調(diào)控則更加的復(fù)雜。更重要的是,我們找到了6個HCC特異的高甲基化位點(diǎn),它們可以作為潛在的診斷標(biāo)志物。使用六個CpG位點(diǎn)預(yù)測HCC可以實現(xiàn)~92%的靈敏度,~98%的特異性來排除正常肝組織,和~98%的特異性來排除其他癌癥。與之前已發(fā)表的甲基化標(biāo)志物相比,我們的結(jié)果是唯一可以將HCC與其他癌癥區(qū)分開的。除此之外,我們還找到了9個低甲基化位點(diǎn)可以作為HCC的預(yù)后標(biāo)志物�？偟膩碚f,我們系統(tǒng)地描述了HCC中的DNA甲基化特征,提供了潛在的HCC的診斷標(biāo)志物和預(yù)后標(biāo)志物。
【圖文】：

圖 3-1. 從 K-means 一致性聚類（consensus clustering）獲得的七個甲基化 cluster。行是 591 個 CpG 位點(diǎn)，他們在腫瘤組織中具有高方差 （SD>0.2），在正常組織中具有較低的甲基化水平（β value<0.1）。Cluster7 （紫色） 在幾乎所有的 CpG 位點(diǎn)中都表現(xiàn)出高甲基化模式，因此被認(rèn)為具有 CpG 島甲基化表型（CIMP）。圖 3-1. Seven methylation clusters were obtained from k-means consensus clustering. Rowsare 591 CpGs that had high variation (SD>0.2) in tumor tissues and low (β value < 0.05)methylation level in normal tissues. Cluster 7 (purple) showed a hypermethylation pattern innearly all CpGs and was regarded as the CpG island methylator phenotype.

圖 3-2. 每個 cluster 的 Kaplan-Meier 生存曲線。與其他類別相比，， CI組病人的生存最差。Figure 3-2. Kaplan-Meier survival curves of each cluster. The CIMP group hpoorer survival than other clusters.
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R735.7

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本文編號：2706059