【摘要】：背景類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種慢性自身免疫性疾病,全世界有0.5-1%的人口患有該病。RA可導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量明顯下降,并對(duì)社會(huì)造成了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。約50%的RA患者可出現(xiàn)各種關(guān)節(jié)外表現(xiàn),肺是較為常見的受累器官,且肺部病變是RA患者的主要死亡原因之一。間質(zhì)性肺疾病(Interstitial Lung Disease,ILD)是肺部受累中最為主要也最嚴(yán)重的類型,并提示較差的預(yù)后。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病(Rheumatoid Arthritis associated Interstitial Lung Disease,RA-ILD)的病因尚不明確,但基因無疑在RA-ILD的發(fā)病中起到了一定作用。不少研究都表明多種基因均與RA-ILD的發(fā)病有明顯相關(guān)性,如HLA-DR等位基因、家族性IPF相關(guān)基因等。本文將主要針對(duì)可能與RA-ILD相關(guān)的基因變異進(jìn)行探討。目的1.尋找可能與RA-ILD相關(guān)的基因變異;2.探究相關(guān)基因變異與臨床表型的關(guān)系;3.通過分析基因功能試圖揭示RA-ILD可能的發(fā)病機(jī)制。方法本研究納入了 2016年10月-2018年3月在北京協(xié)和醫(yī)院診治的45例RA-ILD患者及22例RA未合并ILD的患者。采集患者外周血標(biāo)本進(jìn)行全外顯子組測(cè)序,對(duì)發(fā)現(xiàn)的基因變異通過比對(duì)千人基因組計(jì)劃數(shù)據(jù)、保留外顯位點(diǎn)、去除同義突變、軟件評(píng)估等方法進(jìn)行多重過濾篩選,并同時(shí)進(jìn)行有害性分析和共有基因檢測(cè),確定可能與RA-ILD相關(guān)的候選基因。隨后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,使用顯著性檢驗(yàn)方法,比較候選基因在RA及RA-ILD患者組間的差異及RA-ILD患者根據(jù)臨床表型劃分的亞組間的差異。結(jié)果1.RA-ILD患者的中位年齡較RA患者顯著較高(P=0.006),性別構(gòu)成、RA起病年齡、RA患病時(shí)間、吸煙情況、血清CCP、血清RF、侵蝕性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)在兩組患者間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。2.在RA-ILD患者中共發(fā)現(xiàn)1357353個(gè)基因變異,經(jīng)過過濾篩選,有14249個(gè)基因變異有可能與RA-ILD相關(guān)。3.保留共有基因,進(jìn)一步篩選出4632個(gè)變異位點(diǎn)。這些位點(diǎn)將進(jìn)一步結(jié)合有害性分析和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步篩選。4.HLA-DRBl1HLA-DPB1、ADRA2B.RELN.FABP7、MUC5B.RBM20.MSH3、SYNE1、MTCL1、DMBT1基因均存在可能與RA-ILD相關(guān)的基因變異,其中SYNE1、MTCL1、DMBT1在RA-ILD與RA患者間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MUC5B、SYNE1在不同表型RA-ILD患者間存在顯著差異。結(jié)論1.MUC5B、HLA-DRB1、SYNE1、MTCL1、DMBT1 基因變異與 RA-ILD 有關(guān)聯(lián),仍需進(jìn)一步研究明確。2.RA患者可能己具備RA-ILD的部分遺傳學(xué)基礎(chǔ),并在某些基因突變的刺激下誘發(fā)ILD。3.MUC5B及DMBT1參與RA-ILD發(fā)病機(jī)制的途徑可能與IPF的發(fā)病機(jī)制有一定的共通性。
【圖文】：

２．３．６基因－表型分析ＲＡ－ＩＬＤ患者均盡可能的完善各項(xiàng)檢查并留取了病例資逡逑料。包括患者的基礎(chǔ)信息、臨床表現(xiàn)、血清學(xué)檢查結(jié)果、肺功能檢查及影像學(xué)資逡逑料。結(jié)合候選基因的篩選結(jié)果，，并應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法比較不同表型患者的基因變異逡逑是否存在顯著性差異。本研宄按照性別、影像學(xué)類型（ＵＩＰ型和非ＵＩＰ型）、肺功逡逑能ＤＬＣＯ％邋（以６０％為標(biāo)準(zhǔn)將患者分為２組）三種標(biāo)準(zhǔn)將ＲＡ－ＩＬＤ患者分為亞組進(jìn)逡逑行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于性別分組，將不包含性染色體上基因的分析。逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R563;R593.22

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2697544