【摘要】：原發(fā)性肝癌是臨床常見的惡性腫瘤,其中約90%為肝細(xì)胞肝癌(HCC)。在全球范圍內(nèi),其發(fā)病呈上升趨勢。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計,我國男性和女性肝癌的發(fā)生率和死亡數(shù)均居世界前列。MEN1編碼610個氨基酸的蛋白質(zhì)menin,其過去被認(rèn)為是一種抑癌基因。而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),HCC中menin表達(dá)量上調(diào),且表達(dá)量與腫瘤大小相關(guān)。本實(shí)驗室之前的一項研究從表觀遺傳學(xué)的角度初步闡明了menin在HCC中的促癌機(jī)制,證明其表達(dá)水平增高與肝癌的發(fā)生,發(fā)展,侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)�；蛲蛔兛赡軐�(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的改變,促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展,而MEN1突變在HCC中的作用尚沒有被闡明。本實(shí)驗室對49例HCC患者的癌組織樣本的MEN1基因進(jìn)行測序,發(fā)現(xiàn)位于其外顯子9和外顯子10的多個點(diǎn)突變。通過生物信息學(xué)方法我們初步研究了其中的三個錯義點(diǎn)突變對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性的影響。進(jìn)一步在逆轉(zhuǎn)錄病毒載體上構(gòu)建了MEN 野生型及點(diǎn)突變的質(zhì)粒;構(gòu)建了穩(wěn)定表達(dá)野生型及突變體menin的細(xì)胞模型;驗證了突變體的蛋白穩(wěn)定性。通過收集HCC患者及正常人血液樣本,提取血液DNA并測序統(tǒng)計,試圖找到點(diǎn)突變與臨床癥狀間的潛在聯(lián)系。本研究結(jié)果主要包括:(1)我們在HCC中篩選出集中在外顯子9及外顯子10多個MEN1基因點(diǎn)突變;(2)三個錯義突變體蛋白表達(dá)量與拷貝數(shù)及轉(zhuǎn)錄水平無明顯相關(guān)性。轉(zhuǎn)錄大致相同時,3個突變體menin蛋白表達(dá)水平不同,但均較野生型高;(3)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性實(shí)驗結(jié)果證明:突變體G503D的蛋白穩(wěn)定性與野生型相似;L551P穩(wěn)定性差;P595LC端和N端的穩(wěn)定性不同。(4)HCC患者血液中MEN1 C1784T雜合突變率約90%,顯著高于肝癌組織(約2%)及正常人血液(約2%)。以上研究表明:HCC中MEN1突變可能存在熱點(diǎn)區(qū)域;MEN1錯義突變影響了蛋白質(zhì)表達(dá)水平及穩(wěn)定性且meninC端對于其穩(wěn)定性起到重要的作用;MEV1錯義突變與臨床表現(xiàn)之間存在一定關(guān)系,特定點(diǎn)突變在不同部位及人群中的分布差異可能成為腫瘤早期診斷及治療的靶點(diǎn)。
【圖文】：

圖１世界范圍肝癌發(fā)生率及死亡率：Ａ，肝癌發(fā)生率；Ｂ，肝癌死亡率逡逑

更有可能產(chǎn)生積極的結(jié)果，并降低第三階段研究的持續(xù)負(fù)面風(fēng)險｜３９４３］。以上理論逡逑為目前肝癌的系統(tǒng)化，個體化治療的方案基礎(chǔ)。綜上所述，，目前可采用的肝癌治逡逑療方案（圖２）。逡逑Ｍａｄｉｃａｉ邋ｔｒｅａｉｒｎｇｎｔ邐Ｓｕｒｏｔｏａｌ邋ｔｆ逡逑ｍＳ＾ＳＳｍ逡逑ｃａｒＭＭＭ＊＊邋ｌｏｒ邋ｋｖ？＞逡逑ｉｒａｎａｐｔｅｎｌ邋0（邋ｒＭｅｃａｏｎ逡逑＂（Ａ－邐—邋ｗｅ逡逑Ａ逡逑ＶＳｉｉＬｌＳ逡逑圖２邋Ｈ前肝癌可選治療方案總結(jié)Ｌ逡逑５逡逑
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R735.7

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 Jia-Li Hu;Yi-Jun Hua;Yang Chen;Bing Yu;Song Gao;;Structural analysis of tumor-relatedsingle amino acid mutations in human MxA protein[J];Chinese Journal of Cancer;2015年12期

本文編號：2697277