【摘要】：目的:結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)的發(fā)病率目前在歐美發(fā)達(dá)國家已經(jīng)開始明顯下降,但我國結(jié)直腸癌發(fā)病率仍然呈逐年緩慢上升趨勢,而且進(jìn)展期結(jié)直腸癌病人的遠(yuǎn)期療效仍不能讓人滿意。因此探索結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制,尋找與結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展以及惡性生物學(xué)行為關(guān)系緊密的分子,作為早期診斷和靶向治療的標(biāo)記物,提高早診率并延長患者生存時(shí)間對于臨床醫(yī)生顯得極為迫切。細(xì)胞的失控性異常增殖是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要前提,其本質(zhì)是細(xì)胞原癌基因的激活和抑癌基因的失活。B細(xì)胞轉(zhuǎn)位基因3(B-cell translocation gene 3,BTG3)作為抗增殖基因家族成員之一,在參與細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、維持基因組穩(wěn)定性、誘導(dǎo)基因組異常細(xì)胞衰老等方面發(fā)揮重要作用。BTG3在人類正常組織中廣泛高表達(dá),但在許多人類惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)BTG3過度低表達(dá),而且沉默BTG3基因后可使癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲能力增強(qiáng),凋亡能力減弱。由此推測,BTG3可能是一個(gè)潛在的抑癌基因。但是BTG3在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展、惡性表型以及臨床和預(yù)后價(jià)值方面的作用尚不明確。本課題擬對BTG3在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用以及調(diào)控腫瘤惡性生物學(xué)行為的分子機(jī)制進(jìn)行研究。研究方法:1、收集140例行結(jié)直腸癌手術(shù)患者的癌組織和距癌旁5cm正常結(jié)直腸組織(經(jīng)病理切片證實(shí)未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞)。應(yīng)用免疫組織化學(xué)(Immunohistochemistry,IHC)染色方法比較結(jié)直腸癌組織和配對癌旁正常組織中BTG3的表達(dá)差異,通過t檢驗(yàn)或方差分析研究BTG3異常表達(dá)與結(jié)直腸癌病人臨床病理特征之間的關(guān)系。Kaplan-Meier法分析BTG3表達(dá)與患者總生存率(Overall survival,OS)和無病生存率(Disease-free survival,DFS)之間的關(guān)系,Cox回歸模型對影響總生存率和無病生存率的臨床病理因素行單因素及多因素分析。構(gòu)建ROC曲線評價(jià)BTG3對結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值。2、篩選BTG3相對高表達(dá)的結(jié)直腸癌細(xì)胞系,通過慢病毒感染細(xì)胞下調(diào)BTG3基因表達(dá)并構(gòu)建穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系,應(yīng)用Real-time PCR和Western blot檢測BTG3mRNA和蛋白水平變化以評估基因敲減效率。CCK-8法檢測下調(diào)BTG3基因?qū)?xì)胞增殖能力的影響;碘化丙啶(Propidium Iodide,PI)染色檢測下調(diào)BTG3基因?qū)?xì)胞周期的影響;AnnexinV-PE/7-AAD雙染法檢測下調(diào)BTG3基因?qū)?xì)胞早期凋亡的影響;Transwell實(shí)驗(yàn)檢測下調(diào)BTG3基因?qū)?xì)胞遷移和侵襲能力的影響。3、采用Affymetrix基因芯片檢測結(jié)直腸癌細(xì)胞BTG3表達(dá)下調(diào)后人基因組表達(dá)譜的變化,用生物信息分析軟件IPA(Ingenuity Pathway Analysis)對差異性顯著的基因,進(jìn)行疾病與功能分類以及經(jīng)典信號通路的富集分析。Western blot檢測部分候選下游通路差異基因蛋白表達(dá)量,以驗(yàn)證IPA生物信息分析結(jié)果的可靠性并揭示BTG3在結(jié)直腸癌中發(fā)揮生物學(xué)功能的可能分子機(jī)制。結(jié)果:1、IHC結(jié)果顯示癌組織中BTG3陽性表達(dá)的平均光密度(mean optical density,MOD)平均值為0.267,顯著低于癌旁正常結(jié)直腸組織MOD平均值0.295(P0.001)。BTG3異常表達(dá)與腫瘤分化程度(P=0.037)、腫瘤侵潤深度(P=0.016)、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P=0.024)和腫瘤TNM分期(P=0.007)相關(guān);與結(jié)直腸癌病人性別、年齡、腫瘤位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管或神經(jīng)侵犯無顯著相關(guān)性(P0.05)。BTG3相對高表達(dá)的結(jié)直腸癌患者其OS和DFS均較BTG3相對低表達(dá)患者明顯增高(OS P=0.0045;DFS P=0.0011)。BTG3表達(dá)情況是影響結(jié)直腸癌患者OS和DFS的獨(dú)立預(yù)后因素(OS P=0.016;DFS P=0.005)。BTG3對結(jié)直腸癌診斷具有一定的參考價(jià)值,ROC曲線下面積為0.638(P0.0001)。2、BTG3蛋白在HCT116和LoVo細(xì)胞株中相對高水平表達(dá)。慢病毒成功感染上述兩種細(xì)胞后能顯著下調(diào)BTG3的mRNA和蛋白表達(dá)水平(P均0.05)。CCK8法檢測下調(diào)BTG3基因?qū)?xì)胞增殖能力的影響:HCT116和LoVo細(xì)胞中敲減組(shRNA1和sh RNA2)比對照組(NC)細(xì)胞增殖能力明顯增強(qiáng)。HCT116細(xì)胞,48h細(xì)胞增殖倍數(shù)shRNA1組和sh RNA2組均比NC組增高(4.022±0.419 vs2.279±0.054 P0.0001;3.323±0.207 vs 2.279±0.054 P=0.0008),72h細(xì)胞增殖倍數(shù)shRNA1組和sh RNA2組均比NC組增高(8.993±1.043 vs 4.649±0.078P0.0001;7.667±0.246 vs 4.649±0.078 P0.0001),96h細(xì)胞增殖倍數(shù)shRNA1組和shRNA2組均比NC組增高(12.71±1.732 vs 6.736±1.601 P0.0001;12.04±0.530 vs 6.736±1.601 P0.0001);LoVo細(xì)胞,48h細(xì)胞增殖倍數(shù)shRNA1組和shRNA2組均比NC組增高,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(3.002±0.425 vs 2.588±0.505P=0.2949;2.837±0.036 vs 2.588±0.505 P=0.6167),72h細(xì)胞增殖倍數(shù)shRNA1組和shRNA2組均比NC組增高(5.984±0.220 vs 5.232±0.109 P0.0001;5.612±0.036vs 5.232±0.109 P=0.0091),96h細(xì)胞增殖倍數(shù)shRNA1組和shRNA2組均比NC組增高(9.287±0.381 vs 7.527±0.139 P0.0001;8.374±0.274 vs 7.527±0.139 P=0.0044);PI單染法檢測下調(diào)BTG3基因?qū)?xì)胞周期的影響:HCT116細(xì)胞,G1期細(xì)胞shRNA1組比NC組細(xì)胞增多(75.105±2.586 vs 61.357±2.525P=0.0002),shRNA2組比NC組細(xì)胞增多但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(64.777±3.867 vs61.357±2.525 P=0.431);S期細(xì)胞shRNA1組和shRNA2組比NC組變化不明顯(14.910±3.929 vs 17.383±4.381)(21.010±4.259 vs 17.383±4.381)(P均0.05);G2期細(xì)胞shRNA1組比NC組細(xì)胞減少(9.985±3.617 vs 21.257±2.020P=0.0016),shRNA2組比NC組細(xì)胞減少(14.180±0.625 vs 21.257±2.020P=0.0435);LoVo細(xì)胞,G1期細(xì)胞shRNA1組比NC組細(xì)胞減少(54.767±2.778vs 63.153±3.199 P=0.0139),shRNA2組比NC組細(xì)胞減少但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(59.300±4.859 vs 63.153±3.199 P=0.3342);S期細(xì)胞shRNA1組比NC組細(xì)胞增加(32.457±2.457 vs 14.877±4.351 P0.0001),shRNA2組比NC組細(xì)胞增加(26.717±5.061 vs 14.877±4.351 P=0.0008);G 2期細(xì)胞shRNA1組比NC組細(xì)胞減少(12.777±0.601 vs 21.970±1.304 P=0.0072),shRNA2組比NC組細(xì)胞減少(13.983±0.466 vs 21.970±1.304 P=0.0192)。由此說明下調(diào)BTG3通過減少G2期阻滯促進(jìn)HCT116細(xì)胞增殖;下調(diào)BTG3通過增加S期DNA合成并減少G2期阻滯促進(jìn)LoVo細(xì)胞增殖。AnnexinV-PE/7-AAD雙染法檢測下調(diào)BTG3基因?qū)?xì)胞早期凋亡的影響:HCT116細(xì)胞,shRNA1組比NC組細(xì)胞凋亡率降低(8.627±4.307 vs 23.117±4.737 P=0.0065),shRNA2組比NC組細(xì)胞凋亡率降低(13.890±1.154 vs 23.117±4.737 P=0.0469);LoVo細(xì)胞,shRNA1組比NC組細(xì)胞凋亡率降低(0.713±0.268 vs 4.783±1.590 P=0.0034),shRNA2組比NC組細(xì)胞凋亡率降低(2.283±0.284 vs 4.783±1.590 P=0.0311),說明沉默BTG3基因能抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡。Transwell實(shí)驗(yàn)檢測下調(diào)BTG3基因?qū)?xì)胞遷移的影響,HCT116細(xì)胞,shRNA1組比NC組遷移細(xì)胞增多(186±8 vs 55±7 P0.0001),shRNA2組比NC組遷移細(xì)胞增多(147±8 vs 55±7 P0.0001);LoVo細(xì)胞,shRNA1組比NC組遷移細(xì)胞增多(124±12 vs 74±6 P0.0001),shRNA2組比NC組遷移細(xì)胞增多(98±7 vs 74±6 P=0.0156);對侵襲能力的影響,HCT116細(xì)胞,shRNA1組比NC組侵襲細(xì)胞增多(130±5 vs 36±6 P0.0001),shRNA2組比NC組侵襲細(xì)胞增多(92±8 vs 36±6 P0.0001);LoVo細(xì)胞,shRNA1組比NC組侵襲細(xì)胞增多(106±7 vs 47±8 P0.0001),shRNA2組比NC組侵襲細(xì)胞增多(85±8 vs 47±8 P0.0001);說明下調(diào)BTG3基因增強(qiáng)細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移的能力。3、BTG3表達(dá)下調(diào)后基因表達(dá)譜芯片篩選出差異表達(dá)基因554個(gè),其中上調(diào)基因281個(gè),下調(diào)基因273個(gè)。差異基因主要在涉及細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞學(xué)功能、細(xì)胞周期、凋亡以及腫瘤形成、腫瘤細(xì)胞的死亡、增殖等方面發(fā)揮作用。差異基因主要影響包括ERK/MAPK通路在內(nèi)的多個(gè)經(jīng)典信號通路的狀態(tài)。Western blot驗(yàn)證涉及ERK/MAPK通路的9個(gè)差異基因的蛋白表達(dá)情況,上調(diào)的有PAK2、YWHAB、RPS6KA5和STAT3;下調(diào)的有RAP1A、DUSP6和STAT1;無變化的是cFOS和ATF4。蛋白改變總體趨勢與基因芯片分析結(jié)果一致。結(jié)論:1、BTG3在結(jié)直腸癌中的表達(dá)顯著低于臨癌正常組織,并且與與腫瘤分化程度、侵潤深度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和TNM分期密切相關(guān),BTG3在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮腫瘤抑制作用;BTG3可作為一項(xiàng)獨(dú)立判斷結(jié)直腸患者預(yù)后的指標(biāo);BTG3對結(jié)直腸癌的診斷具有一定參考價(jià)值。2、下調(diào)BTG3基因能顯著增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力,同時(shí)能抑制細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯。下調(diào)BTG3表達(dá)在促進(jìn)結(jié)直腸癌惡性表型方面發(fā)揮重要作用。3、BTG3基因參與調(diào)節(jié)ERK/MAPK通路中若干分子的表達(dá)是其在結(jié)直腸癌細(xì)胞中發(fā)揮生物學(xué)功能的可能的分子機(jī)制。
【圖文】：

圖1.2 140例結(jié)直腸癌患者的Kaplan-Meier生存分析結(jié)果A：BTG對總生存率OS的影響； B：BTG對無病生存率DFS的影響。表1.2 總生存率和無病生存率的單因素與多因素分析

分子標(biāo)志物，我們利用結(jié)直腸癌組織和配對臨癌正常結(jié)直腸組織的BTG3相對表達(dá)水平構(gòu)建了ROC曲線。我們的結(jié)果發(fā)現(xiàn)ROC曲線下面積(area under the cure，，AUC)為0.638(P<0.0001，圖1.3)，說明BTG3對結(jié)直腸癌患者可能具有一定的診斷能力，是一個(gè)潛在的診斷標(biāo)志物。
【學(xué)位授予單位】：中國醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R735.34

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2 駱俊龍;SOX9在結(jié)直腸癌的表達(dá)與臨床病理因素及預(yù)后關(guān)系[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

3 郭亮;膠體治療在結(jié)直腸癌根治術(shù)后應(yīng)用的療效分析[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

4 胡耀元;長鏈非編碼RNA CTA-941F9.9在結(jié)直腸癌中表達(dá)的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

5 金崇森;血清乳酸脫氫酶水平對結(jié)直腸癌病情評估的價(jià)值[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

6 謝惟心;可切除結(jié)直腸癌腸梗阻SEMS術(shù)后再手術(shù)時(shí)機(jī)的臨床研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

7 孫宇;術(shù)前纖維蛋白原水平在結(jié)直腸癌病人中預(yù)后評估價(jià)值的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

8 姜雨萌;SHH和YAP1的表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理因素及相關(guān)意義研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

9 周莉;~(18)F-FDG PET/CT顯像與腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用價(jià)值分析[D];川北醫(yī)學(xué)院;2018年

10 楊王爍;ALDH1A1在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及預(yù)后價(jià)值[D];錦州醫(yī)科大學(xué);2018年

本文編號：2682808