【摘要】：研究背景白血病(leukemia)是發(fā)生于兒童造血系統(tǒng)的惡性疾病,居小兒惡性腫瘤中發(fā)病率的首位,其中急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)約占2/3。葉酸拮抗劑甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)是目前治療急性淋巴細(xì)胞白血病的重要藥物之一,它主要通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶的活性,抑制二氫葉酸向四氫葉酸轉(zhuǎn)化,從而影響細(xì)胞DNA的形成,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。同時(shí),大劑量的甲氨蝶呤可透過血腦、血睪屏障,對(duì)髓外白血病復(fù)發(fā)有很好的預(yù)防作用。然而,甲氨蝶呤體內(nèi)代謝通路較為復(fù)雜,影響因素繁多,對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性較差,在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞也造成影響,其療效、毒副作用的個(gè)體差異較大,限制了該藥物在臨床中的應(yīng)用。目前認(rèn)為,藥物代謝酶相關(guān)基因的多態(tài)性是不同個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)及耐受性不同的根本原因,但其結(jié)論并不一致。研究目的1.檢測(cè)分析急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的谷胱苷肽S轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1)、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)B1(ABCB1)、亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因各基因型的分布頻率。2.對(duì)各基因位點(diǎn)不同基因型與臨床發(fā)生不良反應(yīng)之間的關(guān)系進(jìn)行分析,了解MTX基因多態(tài)性與甲氨蝶呤相關(guān)藥物不良反應(yīng)發(fā)生概率之間的相關(guān)性,為更好的指導(dǎo)甲氨蝶呤的臨床應(yīng)用提供研究基礎(chǔ)。研究方法:1.病例資料:選取山東大學(xué)齊魯醫(yī)院兒童醫(yī)療中心自2015年6月至2017年6月收治的標(biāo)危組急性淋巴細(xì)胞白血病患兒共47例,所有患兒均經(jīng)形態(tài)學(xué)-免疫學(xué)-細(xì)胞遺傳學(xué)-分子生物學(xué)(morphology-immunophenotype-cytogenetics-molecular biology,MICM)確診并經(jīng)過微小殘留病(Minor residual disease,MRD)監(jiān)測(cè)確定為標(biāo)危組。2.MTX基因多態(tài)性的檢測(cè):留取ALL患兒外周血樣本3ml,EDTA防凝,通過聚合酶鏈反應(yīng)-芯片雜交技術(shù)測(cè)定其基因序列。3.MTX基因多態(tài)性與MTX不良反應(yīng)的關(guān)系:所有患兒均接受CCCG-ALL-2015方案行化療治療,經(jīng)誘導(dǎo)治療(VDLD方案)、強(qiáng)化(CAM方案)治療后,給予大劑量甲氨蝶呤(HDMTX)方案治療,每14日給予甲氨蝶呤3g/m22靜脈24小時(shí)持續(xù)注射,共四次。HDMTX方案治療結(jié)束后所有患兒繼續(xù)接受VD+6-MP+MTX方案維持治療,治療期間每周給予患兒甲氨蝶呤25mg/m2f 口服治療。定期對(duì)患兒血常規(guī)、肝腎功、MTX血藥濃度進(jìn)行觀察記錄,按照WHO化療副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況及程度并進(jìn)行分級(jí),采用IBMSPSS22.0版軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。研究結(jié)果:1.MTHFR基因677位點(diǎn)存在CC、TT、CT三個(gè)亞型,其比例分別為CC型21.3%,TT型42.5%,CT型36.2%。分析其各基因型與ALL患兒接受HDMTX方案治療期間發(fā)生高血藥濃度之間的相關(guān)性、HDMTX方案治療期間及維持治療期間發(fā)生肝功能異常、骨髓抑制等不良反應(yīng)的相關(guān)性。結(jié)果顯示:HDMTX方案治療時(shí),攜帶CC型基因的患兒發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于CT+TT型的患兒(χ 2=4.812,P=0.028),攜帶CT+H基因型的患兒發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)為攜帶CC型的患兒1.181 倍(95%CI:1.018-1.370)。2.GSTP1基因313位點(diǎn)存在從、AG、GG三個(gè)亞型,本次研究中,其比例分別為AA型70.2%,GA型29.8%,GG型0%。分析GSTP1 A313G基因各基因型與ALL患兒接受HDMTX方案治療期間發(fā)生高血藥濃度之間的相關(guān)性、HDMTX方案治療期間及維持治療期間發(fā)生肝功能異常、骨髓抑制等不良反應(yīng)的相關(guān)性。結(jié)果顯示:GSTP1 A313G基因多態(tài)性與HDMTX方案治療期間發(fā)生高血藥濃度,HDMTX方案及維持治療期間發(fā)生肝功能異常、骨髓抑制之間的相關(guān)性無(wú)顯著性差異(P0.05)。3.ABCB1基因3435位點(diǎn)存在CC、CT、TT三個(gè)亞型,本次研究中,其比例分別為40.4%、42.6%、17%。分析其各基因型與ALL患兒接受HDMTX方案治療期間發(fā)生高血藥濃度之間的相關(guān)性、HDMTX方案治療期間及維持治療期間發(fā)生肝功能異常、骨髓抑制等不良反應(yīng)的相關(guān)性。結(jié)果顯示:ABCB1 C3435T基因多態(tài)性與HDMTX方案治療期間患兒出現(xiàn)高血藥濃度之間的相關(guān)性無(wú)顯著性差異(P0.05),與HDMTX方案治療期間、維持治療期間患兒出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能異常之間的相關(guān)性無(wú)顯著性差異(P0.05)。4.MTHFR基因1298位點(diǎn)AA、AC、CC三個(gè)基因亞型比例分別為74.4%,21.3%,4.3%。分析其各基因型與ALL患兒接受HDMTX方案治療期間發(fā)生高血藥濃度之間的相關(guān)性、HDMTX方案治療期間及維持治療期間發(fā)生肝功能異常、骨髓抑制等不良反應(yīng)的相關(guān)性。結(jié)果顯示:MTHFRA1298C基因多態(tài)性與HDMTX方案治療期間患兒出現(xiàn)高血藥濃度之間的相關(guān)性無(wú)顯著性差異(P0.05),與HDMTX方案治療期間、維持治療期間患兒出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能異常之間的相關(guān)性無(wú)顯著性差異(P0.05)。研究結(jié)論:1.MTHFR C677T基因多態(tài)性分布與ALL患兒HDMTX方案治療期間發(fā)生骨髓抑制有關(guān),攜帶CC型基因的患兒發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于CT+TT型的患兒。2.MTHFR、ABCB1、GSTP1基因與HDMTX方案治療期間發(fā)生藥物排泄延遲之間的相關(guān)性無(wú)顯著性差異。3.MTHFR A1298C、ABCB1 C3435T、GSTP1 A313G 基因多態(tài)性分布與 ALL 患兒接受MTX治療期間發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)之間的相關(guān)性無(wú)顯著性差異。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R733.71

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2676603