【摘要】：背景:心房顫動是臨床上最常見的心律失常,對其發(fā)病機(jī)制的研究尚未明確。矮體同源盒基因(SHOX2)是房顫發(fā)病機(jī)制研究的重要候選基因,編碼表達(dá)的同源異型結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子Shox2是近年來新發(fā)現(xiàn)的重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,通常在心臟竇房結(jié)特異性表達(dá),在心臟發(fā)育早期的調(diào)控特化作用可能與房顫的發(fā)病相關(guān)。目的:識別房顫相關(guān)的SHOX2基因突變,揭示其導(dǎo)致房顫的遺傳學(xué)機(jī)制。方法:研究對象分特發(fā)性房顫組(162例,無親緣關(guān)系,漢族)和健康對照組(238例,無親緣關(guān)系,漢族),收集血標(biāo)本并抽提基因組DNA。運(yùn)用PCR反應(yīng)擴(kuò)增候選基因SHOX2基因,進(jìn)行PCR測序和序列比對以期發(fā)現(xiàn)新基因突變。把發(fā)現(xiàn)的目的基因亞克隆到適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)載體,轉(zhuǎn)染工具細(xì)胞,應(yīng)用啟動子轉(zhuǎn)錄活性分析技術(shù),研究突變蛋白的轉(zhuǎn)錄活性;在細(xì)胞水平探討SHOX2基因突變的致病機(jī)制。結(jié)果:在對162例特發(fā)性心房顫動患者的SHOX2基因進(jìn)行測序分析后在其中1例患者的SHOX2基因識別出了1個(gè)新的雜合無義突變。編碼核苷酸序列第580位的胞嘧啶變成了胸腺嘧啶,被稱為c.580CT突變,相應(yīng)地其編碼核苷酸序列第194位的密碼子由CGA變?yōu)門GA,這導(dǎo)致第194位的編碼精氨酸的密碼子變成了終止密碼子,亦即p.R194X突變;在238名正常對照者中沒有檢測出。多物種SHOX2基因編碼蛋白之氨基酸序列的比對分析結(jié)果顯示SHOX2蛋白的第194位的精氨酸在進(jìn)化上完全保守且該變異可能是一種致病性突變,該突變型SHOX2對靶基因BMP4的轉(zhuǎn)錄激活作用喪失。結(jié)論:SHOX2基因新的雜合無義突變c.580CT(p.R194X)是心房顫動相關(guān)的新基因突變;SHOX2基因c.580CT(p.R194X)突變對靶基因BMP4基因的轉(zhuǎn)錄激活作用明顯降低。
【圖文】：

人群的 4-7 倍，且大約 30%的腦梗塞與 AF 有關(guān)。隨著人口老齡化，，其他心血管疾患者的生存率提高，預(yù)計(jì)到 2050 年，房顫的患病率將增加五倍[6]。房顫可導(dǎo)致嚴(yán)的并發(fā)癥，且可獨(dú)立增加發(fā)病率、病死率。房顫導(dǎo)致卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了五倍，病死增加一倍，給患者家庭和社會造成了巨大的負(fù)擔(dān)(圖 1)。

激酶 II、受磷蛋白、Rynodine 受體 2 型等關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白和酶類的過度磷酸化肌漿網(wǎng) Ca2+超負(fù)荷、細(xì)胞膜在舒張期失穩(wěn)態(tài)[104, 105]。肺靜脈觸發(fā)的折返機(jī)制也。肺靜脈內(nèi)遞減性傳導(dǎo)和復(fù)極化異質(zhì)性導(dǎo)致局部折返，并可能導(dǎo)致房顫的局灶圖 2A）。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R541.75

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本文編號：2666667