發(fā)布時間：2020-04-19 17:19

【摘要】：研究背景抑郁癥(Major depressive disorder,MDD)是以情緒低落、快感缺失及思維遲緩為主要臨床特征的一類精神疾病。抑郁癥具有高患病率、致殘率及自殺率特點。目前對于抑郁癥確切的病因及病理生理機制仍不清楚。大量研究認為遺傳、環(huán)境、神經(jīng)生物和社會心理因素及其相互作用均可能與抑郁癥發(fā)病相關(guān)。對抑郁癥的異質(zhì)性相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機制及不同生物學(xué)及遺傳因素在抑郁癥診斷及治療中的作用的研究可能成為解決此問題的突破口之一。快感缺失(anhedonia)是指個體對先前認為是獎賞的刺激喪失興趣或快樂體驗?zāi)芰Φ南陆�。目前認為快感缺失是抑郁癥的內(nèi)表型之一�？旄腥笔П徽J為是由于獎賞加工時獎賞相關(guān)神經(jīng)環(huán)路功能障礙所致。抑郁癥患者獎賞環(huán)路(尤其是核心腦區(qū)伏隔核)的障礙可能還與MDD的嚴重程度及其他臨床癥狀相關(guān)。因此,對于MDD獎賞環(huán)路功能異常特點的研究不僅有助于理解MDD患者快感缺失的潛在神經(jīng)機制,而且對于抑郁癥的總體抑郁狀態(tài)、認知障礙及情緒調(diào)節(jié)異常等多方面均有幫助。因此,本研究第一部分將以“獎賞加工環(huán)路異常是抑郁癥快感缺失的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)”為研究假設(shè)。首先從行為學(xué)上探討MDD快感缺失的臨床表現(xiàn)及其影響因素,包括軀體和社會快感缺失損傷的特點,并基于抑郁癥早期應(yīng)激的環(huán)境危險因素及調(diào)節(jié)定向的心理能力,以闡釋早期應(yīng)激與抑郁癥快感缺失的關(guān)系及調(diào)節(jié)定向能力對其的調(diào)控作用;第二,從獎賞網(wǎng)絡(luò)的角度研究MDD獎賞網(wǎng)絡(luò)異常特點與抑郁及認知障礙的關(guān)系,以伏隔核(nucleus accumbens,NAc)為感興趣區(qū)(ROI)模式構(gòu)建個體獎賞網(wǎng)絡(luò),采用重疊分析挖掘MDD患者獎賞網(wǎng)絡(luò)失調(diào)與抑郁情緒及認知障礙的關(guān)系;第三,探討MDD獎賞網(wǎng)絡(luò)與執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的異常連接模式,揭示兩亞網(wǎng)絡(luò)內(nèi)及網(wǎng)絡(luò)間的連接模式改變與快感缺失發(fā)生的關(guān)系。眾所周知,與獎賞加工最相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)為多巴胺(DA)系統(tǒng)。最近多巴胺通路相關(guān)基因多態(tài)性在抑郁癥發(fā)生、發(fā)展中的研究已經(jīng)得到廣泛的關(guān)注,包括兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(Catechol-O-methyltransferase,COMT)、多巴胺轉(zhuǎn)運體(dopamine transport 1,DAT1)、多巴胺受體2(dopamine D2 receptor,DRD2)、DRD3、DRD4及單胺氧化酶A(monoamine oxidase A,MAOA)等。一方面,DA通路基因多態(tài)性影響多巴胺傳遞及與受體結(jié)合,導(dǎo)致抑郁癥易感性增加,是抑郁癥的風(fēng)險關(guān)聯(lián)基因。另一方面,DA通路基因多態(tài)性對各個腦區(qū)(特別是前額葉、扣帶回及紋狀體)的多巴胺表達及轉(zhuǎn)運水平進行調(diào)控,并影響個體在獎賞任務(wù)加工時獎賞神經(jīng)環(huán)路的激活水平。因此,本研究第二部分將以“多巴胺基因多態(tài)性與腦獎賞網(wǎng)絡(luò)異常密切有關(guān),并且參與MDD發(fā)病及與臨床表型相關(guān)”為研究假設(shè)。首先探討單基因多態(tài)性(COMT,rs4680)對腦網(wǎng)絡(luò)的影響,采用數(shù)據(jù)驅(qū)動的分析模式探尋MDD患者全腦的異常網(wǎng)絡(luò)連接模式,進一步分析不同COMT基因型在MDD患者及健康對照組的潛在不同影響。第二,采用多位點基因得分(multilocus genetic profile scores,MGPS)探討多巴胺通路基因聚集作用對MDD患者獎賞環(huán)路的影響,并采用中介效應(yīng)分析方法進一步探討?yīng)勝p網(wǎng)絡(luò)在MGPS與MDD臨床特征關(guān)系中的作用。第一部分抑郁癥快感缺失及獎賞環(huán)路異常特征的研究第一章抑郁癥調(diào)節(jié)定向能力在早期應(yīng)激相關(guān)快感缺失中的調(diào)節(jié)作用目的:探討早期應(yīng)激與抑郁癥快感缺失的關(guān)系,進一步探討調(diào)節(jié)定向能力在早期應(yīng)激和快感缺失關(guān)系中的作用。方法:64例抑郁癥患者及年齡、性別、教育匹配的41例健康對照組。采用軀體及社會快感缺失量表評估快感缺失癥狀,兒童期創(chuàng)傷問卷評估早期應(yīng)激,調(diào)節(jié)定向量表評估促進及回避定向能力。組間比較采用獨立樣本T檢驗,行為學(xué)相關(guān)性采用偏相關(guān)分析,最后采用調(diào)節(jié)效應(yīng)模型探討調(diào)節(jié)定向能力在早期應(yīng)激與快感缺失關(guān)系中的作用。結(jié)果:與健康對照組相比,抑郁癥患者早期應(yīng)激、軀體及社會快感缺失評分更高,而促進定向調(diào)節(jié)評分更低,回避定向評分無差異。在健康對照組中,早期應(yīng)激與社會快感缺失評分呈正相關(guān),促進定向評分與軀體及社會快感缺失評分呈正相關(guān)。在抑郁癥組,早期應(yīng)激評分與抑郁嚴重度無顯著相關(guān),早期應(yīng)激與軀體快感缺失呈正相關(guān),而促進定向評分與軀體快感缺失呈負相關(guān)。調(diào)節(jié)效應(yīng)模型顯示,抑郁癥組中,促進定向能力可以負向調(diào)節(jié)早期應(yīng)激與軀體快感缺失的關(guān)系(R~2=0.08,F_((1,60))=6.49,P=0.013),采用Johnson-Neyman分析發(fā)現(xiàn),當(dāng)促進定向能力評分大于16.79時,負性調(diào)節(jié)效應(yīng)顯著(β(SE)=-0.20(0.10),t=2.00,P=0.05)。調(diào)節(jié)效應(yīng)在其他模型及健康對照組中均不顯著。結(jié)論:本研究表明早期應(yīng)激與抑郁癥軀體及社會快感缺失均相關(guān),而促進定向能力可以調(diào)節(jié)早期應(yīng)激相關(guān)的軀體快感缺失癥狀。本研究提示,可以通過提高促進定向能力來減輕早期應(yīng)激所帶來的抑郁癥快感缺失癥狀。該研究拓展了目前對于早期應(yīng)激與抑郁關(guān)系的認知,并為采用心理調(diào)節(jié)治療抑郁癥患者的快感缺失癥狀提供新的證據(jù)。第二章獎賞環(huán)路失調(diào)在抑郁癥及相關(guān)認知障礙中的作用目的:探討抑郁癥患者內(nèi)在獎賞環(huán)路異常特征及與認知障礙及抑郁情緒的關(guān)系。方法:對75例抑郁癥及42例認知正常對照組進行靜息態(tài)功能核磁共振掃描,并以雙側(cè)伏隔核(NAc)為種子點的全腦功能連接構(gòu)建獎賞加工環(huán)路。采用多重線性回歸的方法探討抑郁癥患者疾病嚴重度、認知障礙、教育及病程與獎賞環(huán)路異常的關(guān)系。采用聯(lián)合分析的方法進一步探討抑郁與認知障礙的在獎賞環(huán)路中的共同病理基礎(chǔ)。結(jié)果:與正常對照組相比,抑郁癥患者的異常獎賞環(huán)路主要位于前額葉-紋狀體區(qū)(背外側(cè)前額葉、眶額葉、前扣帶回、島葉及尾狀核)。獎賞環(huán)路與認知功能障礙及抑郁情緒均存在相關(guān)性。而右側(cè)NAc與左側(cè)背側(cè)前扣帶回連接的異常是抑郁癥患者認知障礙與抑郁情緒的共同通路。此外,在對照組中右側(cè)NAc與中扣帶的功能連接與教育程度呈正相關(guān),而在抑郁癥患者中不存在此相關(guān)性,抑郁癥病程與右側(cè)NAc-雙側(cè)喙部扣帶回的功能連接呈負相關(guān)。結(jié)論:抑郁癥患者存在獎賞環(huán)路內(nèi)在功能連接的損害。獎賞環(huán)路障礙可能是抑郁癥患者抑郁情緒、認知障礙及病程的共同神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)。對獎賞環(huán)路障礙的調(diào)控可能有助于改善其抑郁情緒及認知障礙。第三章獎賞與認知控制網(wǎng)絡(luò)異常在抑郁癥合并快感缺失發(fā)病機制中的作用目的:探討?yīng)勝p網(wǎng)絡(luò)(β-網(wǎng)絡(luò))及認知控制網(wǎng)絡(luò)(δ-網(wǎng)絡(luò))改變與抑郁癥快感缺失發(fā)生的關(guān)系。方法:68例抑郁癥患者與64例健康對照組完成靜息態(tài)功能核磁共振掃描。2*2協(xié)方差分析(analysis of covariance,ANCOVA)探討兩組被試在以雙側(cè)伏隔核(NAc)為種子點的全腦功能連接差異。基于抑郁癥NAc網(wǎng)絡(luò)異常模式特征及先驗知識構(gòu)建獎賞網(wǎng)絡(luò)與認知控制網(wǎng)絡(luò)。比較兩組被試在獎賞網(wǎng)絡(luò)及認知控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)及認知控制網(wǎng)絡(luò)對獎賞網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控之間的差異。采用線性回歸方程構(gòu)建獎賞與執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的異常對抑郁癥快感缺失的預(yù)測模型。結(jié)果:與健康對照組相比,抑郁癥患者伏隔核與獎賞網(wǎng)絡(luò)及執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的功能連接均明顯減弱,且執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)對獎賞網(wǎng)絡(luò)的控制也存在減弱。抑郁組的快感缺失得分與獎賞網(wǎng)絡(luò)的改變呈正相關(guān),而與執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的改變呈負相關(guān),基于獎賞網(wǎng)絡(luò)及執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的改變構(gòu)建的回歸模型能很好的預(yù)測抑郁癥患者的快感缺失癥狀。結(jié)論:本研究表明抑郁癥患者獎賞環(huán)路、執(zhí)行環(huán)路及其相互作用的改變可能是抑郁癥發(fā)病及其快感缺失的神經(jīng)病理基礎(chǔ)。第二部分多巴胺通路基因多態(tài)性與抑郁癥關(guān)系的影像遺傳學(xué)研究第四章COMT基因多態(tài)性在抑郁癥患者腦功能中的調(diào)控作用目的:采用數(shù)據(jù)驅(qū)動的遺傳影像學(xué)方法探討兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因多態(tài)性對抑郁癥及健康成人腦功能的影響模式。方法:對50例抑郁癥及35例健康對照組進行靜息態(tài)功能磁共振掃描,并對每位被試的COMT rs4680基因位點進行測序。采用基于體素的全腦功能連接強度(g FCD)的方法,探討基因、疾病及其交互作用對腦功能的影響。結(jié)果:與健康對照組相比,抑郁癥患者gFCD降低的腦區(qū)位于雙側(cè)梭狀回、中央后回及右側(cè)中央前回,而g FCD增強的腦區(qū)包括右側(cè)腹外側(cè)前額葉、左側(cè)顳上回及左側(cè)直回。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)抑郁癥左側(cè)顳上回g FCD與其抑郁嚴重程度呈正相關(guān)。疾病與COMT基因交互作用的腦區(qū)位于雙側(cè)距狀回、右側(cè)vl PFC、海馬及丘腦、左側(cè)額上回及梭狀回。進一步分析發(fā)現(xiàn),基因疾病交互作用在前額葉控制系統(tǒng)呈現(xiàn)出“倒U”型的調(diào)控作用,而在丘腦、海馬及枕葉等加工系統(tǒng)呈現(xiàn)出“U”型調(diào)控作用。結(jié)論:抑郁癥患者的g FCD在多個腦區(qū)存在異常,左側(cè)顳上回的g FCD異常與抑郁癥的疾病嚴重度相關(guān)。COMT基因多態(tài)性在抑郁癥發(fā)生中可能存在對腦功能的非線性調(diào)控作用。第五章多巴胺通路基因集聚作用在抑郁癥及其獎賞環(huán)路中的作用目的:采用遺傳影像學(xué)策略探討多巴胺通路基因集聚效應(yīng)與抑郁癥及其內(nèi)在獎賞環(huán)路異常的關(guān)系。方法:對53例抑郁癥及37例認知正常對照組行靜息態(tài)功能核磁共振掃描,并以雙側(cè)伏隔核(NAc)為種子點的全腦功能連接構(gòu)建獎賞環(huán)路。采用多重線性回歸方法探討多巴胺通路基因多位點基因得分(MGPS)在內(nèi)在獎賞環(huán)路中的作用。采用中介分析進一步探討?yīng)勝p環(huán)路在基因與抑郁關(guān)系中的作用。結(jié)果:與正常組相比,抑郁癥患者存在廣泛的獎賞環(huán)路功能連接下降,包括背外側(cè)前額葉、腹外側(cè)前額葉、眶額葉、前扣帶回及尾狀核。MGPS與抑郁癥漢密爾頓抑郁評分(Hamilton Depression Rating Scale scores,HAMD)焦慮/軀體化癥狀存在顯著的負相關(guān)。MGPS與獎賞環(huán)路的多個腦區(qū)功能連接均存在相關(guān)性�；蚺c疾病的交互作用分析表明,與正常對照組相比,MGPS對抑郁癥額葉-紋狀體環(huán)路的影響模式相反。中介分析發(fā)現(xiàn)伏隔核與豆狀核之間的功能連接在MGPS對抑郁癥焦慮/軀體化癥狀的關(guān)系中起完全中介作用。結(jié)論:多巴胺通路基因集聚效應(yīng)與抑郁癥的焦慮/軀體化癥狀及獎賞環(huán)路異常密切相關(guān)。多巴胺通路基因可能通過影響?yīng)勝p環(huán)路功能連接異常來影響抑郁癥的臨床癥狀。
【圖文】：

FQ-促進得分與 PA 分數(shù)負相關(guān)（圖 1.1F，r = -0.44，P = 3.95×10-4），而 PA 和A 分數(shù)與 HAMD 得分相關(guān)性不顯著（P > 0.05）。CTQ 和 RFQ 之間，RFQ-促評分和 SA，RFQ-防御得分與 PA 和 SA 得分無顯著相關(guān)（所有 P> 0.05）。此，促進定向能力和 PA 得分之間的關(guān)系在進行 FDR 校正后仍顯著。

圖 1.2 正常對照組各行為學(xué)量表之間的關(guān)系。縮寫：同圖 1.1。.4 調(diào)節(jié)效應(yīng)分析調(diào)節(jié)效應(yīng)分析顯示，在 MDD 患者中，RFQ-促進分數(shù)可負性調(diào)控 CTQ-總分 PA 之間的關(guān)系（圖 1.3， R2= 0.08，F(xiàn)（1,60）= 6.49，P = 0.013 ）。隨后，采
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R749.4

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本文編號：2633543