【摘要】:高血壓是心血管疾病、腎臟疾病和腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,全球每年940萬(wàn)人死于高血壓并發(fā)癥,2002年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查表明,中國(guó)≥18歲人群高血壓患病率已高達(dá)18.8%,以此估計(jì)目前全國(guó)患病人數(shù)達(dá)2.7億多。本次研究采用病例對(duì)照研究方法,從以下三個(gè)部分分別探討PPARG與AGTR1基因單核苷酸多態(tài)性及其和吸煙、飲酒、BMI、超重肥胖、腰圍、腹型肥胖、尿酸水平和高尿酸血癥的交互作用與原發(fā)性高血壓的關(guān)系。第一部分:PPARG基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的關(guān)聯(lián)分析;PPARG基因的單核苷酸多態(tài)性間可能存在的基因-基因與基因-環(huán)境交互作用對(duì)原發(fā)性高血壓的影響。第二部分:AGTR1基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的關(guān)聯(lián)分析;AGTR1基因的單核苷酸多態(tài)性間可能存在的基因-基因與基因-環(huán)境交互作用對(duì)原發(fā)性高血壓的影響。第三部分:在多個(gè)模型中PPARG與AGTR1之間基因-基因交互作用與原發(fā)性高血壓的關(guān)聯(lián)研究。第一部分研究目的本研究通過(guò)PPARG基因遺傳變異與原發(fā)性高血壓的分子流行病研究探討PPARG基因與原發(fā)性高血壓的關(guān)系,以及PPARG基因的單核苷酸多態(tài)性間可能存在的基因-基因與基因-環(huán)境交互作用對(duì)原發(fā)性高血壓的影響。材料和方法本次研究采用病例對(duì)照方法,通過(guò)流行病學(xué)整群抽樣方法對(duì)調(diào)查對(duì)象進(jìn)行研究。調(diào)查對(duì)象是一個(gè)來(lái)自于中國(guó)江蘇省蘇州市的社區(qū)人群。根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南》(2005版),血壓三次測(cè)量,收縮壓(systolic blood pressure,SBP)≥140 mm Hg和/或舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥90 mm Hg,或自我報(bào)告高血壓史并且正在實(shí)施降壓藥物等方式干預(yù)治療者,被納入高血壓病例組,其中的男性患者比例不低于30%,病例組共618例。排除繼發(fā)性高血壓患者。病例的排除標(biāo)準(zhǔn):血壓三次測(cè)量,SBP140mm Hg并DBP90mm Hg;或SBP≥140mm Hg和或DBP≥90mm Hg但確實(shí)因?yàn)槠渌蛩鸬睦^發(fā)性血壓升高者。973例來(lái)自于相同的目標(biāo)研究人群的年齡(5歲-)、性別相匹配的血壓正常者(SBP140 mm Hg并DBP90 mm Hg),并且排除報(bào)告有嚴(yán)重的心肺腦腎疾病、腫瘤等疾病史者被納入對(duì)照組。對(duì)1591名研究對(duì)象進(jìn)行了PPARG基因7個(gè)tag SNPs檢測(cè)。SNPs的分型采用Taqman熒光探針?lè)ㄟM(jìn)行檢測(cè)。采用R軟件的SNPAssoc程序包,基于廣義線性模型分析PPARG基因tag SNPs與高血壓的單關(guān)聯(lián)。采用基于模型的多因子降維法(Model-based Multifactor Dimensionality Reduction,MB-MDR)進(jìn)行基因-基因交互作用的分析。采用Haplo.score分析PPARG1基因單體型與高血壓的關(guān)聯(lián)。通過(guò)Haplo.glm分析PPARG基因單體型與吸煙、飲酒、BMI、超重肥胖(單純性肥胖)、腰圍、腹型肥胖、尿酸和高尿酸血癥的交互作用對(duì)于高血壓的影響。結(jié)果PPARG基因遺傳變異與高血壓關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示,校正年齡、性別、吸煙、飲酒、血糖(FBG)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、TC、TG、LDL-C、HDL-C等混雜因素后,rs3856806的相加模型與原發(fā)性高血壓有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián),OR值(95%CI)為0.83(0.70-0.99),P值為0.033;rs3856806的顯性模型與原發(fā)性高血壓有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián),OR值(95%CI)C/C:C/T-T/T為1:0.79(0.63-0.98),P值為0.029;rs13433696的相加模型與原發(fā)性高血壓有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián),OR值(95%CI)為0.83(0.71-0.97),P值為0.020;rs13433696的顯性模型與原發(fā)性高血壓有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián),OR值(95%CI)G/G:G/A-G/G為1:0.78(0.63-0.97),P值為0.027;rs9817428的相加模型與原發(fā)性高血壓有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián),OR值(95%CI)為1.17(1-1.36),P值為0.047;rs9817428的顯性模型與原發(fā)性高血壓有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián),OR值(95%CI)A/A:A/C-C/C為1:1.28(1.01-1.62),P值為0.037。進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn),在≥55歲人群中,以及分別在男性和女性人群中rs13433696基因型之間的差異與原發(fā)性高血壓有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,突變可能起到保護(hù)作用;在≥55歲人群中、非飲酒人群中、女性人群中及非吸煙人群中rs9817428基因型之間的差異與原發(fā)性高血壓有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,突變可能起到危險(xiǎn)作用。PPARG基因的tag SNPs之間存在廣泛的基因-基因交互作用,通過(guò)對(duì)各階模型的Wmax值進(jìn)行置換檢驗(yàn),2階和4階最佳基因-基因交互作用模型對(duì)原發(fā)性高血壓有顯著影響(P=0.007,0.049)。PPARG的G-C單體型與原發(fā)性高血壓呈現(xiàn)正向關(guān)聯(lián)(Score=2.10,P=0.04)。將年齡、性別、飲酒、FBG、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C作為協(xié)變量納入回歸模型顯示,PPARG的G-A單體型與吸煙的交互作用對(duì)原發(fā)性高血壓有顯著影響(P=0.009)。結(jié)論P(yáng)PARG基因rs3856806、rs13433696和rs9817428均與原發(fā)性高血壓存在關(guān)聯(lián),各tag SNPs之間存在較廣泛的基因-基因交互作用,分層分析結(jié)果提示可能存在較廣泛的基因-環(huán)境交互作用,進(jìn)一步基因-環(huán)境交互作用顯示PPARG的G-A單體型與吸煙對(duì)原發(fā)性高血壓存在交互作用。第二部分研究目的本研究通過(guò)AGTR1基因遺傳變異與原發(fā)性高血壓的分子流行病研究探討AGTR1基因變異與原發(fā)性高血壓的關(guān)系,以及AGTR1基因的單核苷酸多態(tài)性間可能存在的基因-基因與基因-環(huán)境交互作用對(duì)原發(fā)性高血壓的影響。材料和方法本研究采用病例對(duì)照研究方法,通過(guò)流行病學(xué)整群抽樣方法對(duì)調(diào)查對(duì)象進(jìn)行研究。調(diào)查對(duì)象是一個(gè)來(lái)自于中國(guó)江蘇省蘇州市的社區(qū)人群。根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南》(2005版),血壓三次測(cè)量,收縮壓(systolic blood pressure,SBP)≥140 mm Hg和/或舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥90 mm Hg,或自我報(bào)告高血壓史并且正在實(shí)施降壓藥物等方式干預(yù)治療者,被納入高血壓病例組,其中的男性患者比例不低于30%,病例組共618例。排除繼發(fā)性高血壓患者。病例的排除標(biāo)準(zhǔn):血壓三次測(cè)量,SBP140mm Hg并DBP90mm Hg;或SBP≥140mm Hg和或DBP≥90mm Hg但確實(shí)因?yàn)槠渌蛩鸬睦^發(fā)性血壓升高者。973例來(lái)自于相同的目標(biāo)研究人群的年齡(5歲-)、性別相匹配的血壓正常者(SBP140 mm Hg并DBP90 mm Hg),并且排除報(bào)告有嚴(yán)重的心肺腦腎疾病、腫瘤等疾病史者被納入對(duì)照組。對(duì)1591名研究對(duì)象進(jìn)行了AGTR1基因5個(gè)tag SNPs檢測(cè)。SNPs的分型采用Taqman熒光探針?lè)ㄟM(jìn)行檢測(cè)。采用R軟件的SNPAssoc程序包,基于廣義線性模型分析AGTR1基因tag SNPs與高血壓的單關(guān)聯(lián)。采用基于模型的多因子降維法(Model-based Multifactor Dimensionality Reduction,MB-MDR)進(jìn)行基因-基因交互作用的分析。采用Haplo.score分析AGTR1基因單體型與高血壓的關(guān)聯(lián)。通過(guò)Haplo.glm分析AGTR1基因單體型與吸煙、飲酒、BMI、超重肥胖(單純性肥胖)、腰圍、腹型肥胖、尿酸和高尿酸血癥的交互作用對(duì)于高血壓的的影響。結(jié)果AGTR1基因遺傳變異與高血壓關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示,校正年齡、性別、吸煙、飲酒、血糖(FBG)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、TC、TG、LDL-C、HDL-C等混雜因素后,各位點(diǎn)相加模型和顯性模型均與原發(fā)性高血壓無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。rs2933249的共顯性模型與原發(fā)性高血壓有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián),OR值(95%CI)C/C:C/T:T/T為1:0.82(0.63-1.07):3.24(1.43-7.31),P值為0.003;rs2933249的隱性模型與原發(fā)性高血壓有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián),OR值(95%CI)C/C-C/T:T/T為1:3.38(1.5-7.62),P值為0.002;進(jìn)一步分層分析未發(fā)現(xiàn)遺傳變異與原發(fā)性高血壓有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)。AGTR1基因的tag SNPs之間存在廣泛的基因-基因交互作用,通過(guò)對(duì)各階模型的Wmax值進(jìn)行置換檢驗(yàn),2階最佳基因-基因交互作用模型對(duì)原發(fā)性高血壓有顯著影響(P=0.034)。單體型分析未見AGTR1位點(diǎn)存在與原發(fā)性高血壓相關(guān)的單體型。協(xié)變量納入回歸模型后顯示,C-C單體型與吸煙、飲酒、腰圍、尿酸水平、高尿酸血癥的交互作用對(duì)原發(fā)性高血壓有顯著影響(P=0.047,0.001,0.001,0.001,0.001)。結(jié)論AGTR1基因各位點(diǎn)相加模型和顯性模型均與原發(fā)性高血壓無(wú)顯著關(guān)聯(lián),然而各tag SNPs之間存在較廣泛的基因-環(huán)境交互作用,基因-環(huán)境交互作用顯示AGTR1的C-C單體型與吸煙、飲酒、腰圍、尿酸水平、高尿酸血癥的交互作用對(duì)原發(fā)性高血壓有顯著影響。第三部分研究目的在第一部分和第二部分基礎(chǔ)上,進(jìn)一步探討PPARG基因與AGTR1基因共12個(gè)tag SNP之間的基因-基因交互作用,以及這兩個(gè)基因中的4個(gè)陽(yáng)性關(guān)聯(lián)位點(diǎn)對(duì)原發(fā)性高血壓是否存在交互作用,這兩個(gè)基因中的8個(gè)單關(guān)聯(lián)研究未顯示顯著意義的基因位點(diǎn)之間是否存在交互作用。材料和方法在第一部分探討PPARG和AGTR1基因各自的基因-基因交互作用的基礎(chǔ)上,為了探討兩種基因之間多種可能的基因-基因交互作用,我們將對(duì)以下三種模型采用MB-MDR進(jìn)行基因-基因交互作用的分析方法進(jìn)行分析:Model1:包括PPARG、AGTR1基因全部的tag SNPs之間的基因-基因交互作用,校正混雜因素吸煙年齡、性別、吸煙、飲酒、血糖(FBG)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、TC、TG、LDL-C、HDL-C等。Model2:包括PPARG、AGTR1基因單關(guān)聯(lián)分析顯示陽(yáng)性關(guān)聯(lián)的4個(gè)位點(diǎn)rs3856806,rs13433696,rs9817428和rs2933249之間的基因-基因交互作用,校正混雜因素吸煙年齡、性別、吸煙、飲酒、血糖(FBG)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、TC、TG、LDL-C、HDL-C等。Model3:包括PPARG、AGTR1基因單關(guān)聯(lián)分析未顯示顯著意義的8個(gè)位點(diǎn)rs12631819,rss2920502,rs1175543,rs2972164,rs2638360,rs1492100,rs5182和rs275646之間的基因-基因交互作用,校正混雜因素吸煙年齡、性別、吸煙、飲酒、血糖(FBG)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、TC、TG、LDL-C、HDL-C等。結(jié)果PPARG基因與AGTR1基因的12個(gè)tag SNPs之間存在廣泛的基因基因交互作用,通過(guò)對(duì)各階的Wmax值進(jìn)行置換檢驗(yàn),2-10階最佳基因-基因交互作用模型對(duì)原發(fā)性高血壓有顯著影響(P0.05)。PPARG基因與AGTR1基因的4個(gè)單關(guān)聯(lián)研究陽(yáng)性關(guān)聯(lián)位點(diǎn)之間存在廣泛的基因基因交互作用,通過(guò)對(duì)各階的Wmax值進(jìn)行置換檢驗(yàn),2-3階最佳基因-基因交互作用模型對(duì)原發(fā)性高血壓有顯著影響(P0.05)。PPARG基因與AGTR1基因的8個(gè)單關(guān)聯(lián)研究未顯示顯著意義的基因位點(diǎn)之間存在交互作用,通過(guò)對(duì)各階的Wmax值進(jìn)行置換檢驗(yàn),2階,5階最佳基因-基因交互作用模型對(duì)原發(fā)性高血壓有顯著影響(P0.05)。結(jié)論P(yáng)PARG基因與AGTR1基因可能對(duì)原發(fā)性高血壓的影響存在廣泛的基因-基因交互作用,并且兩個(gè)基因的4個(gè)陽(yáng)性關(guān)聯(lián)位點(diǎn)之間存在交互作用對(duì)原發(fā)性高血壓有顯著影響,8個(gè)單關(guān)聯(lián)研究未顯示顯著意義的基因位點(diǎn)之間也發(fā)現(xiàn)存在交互作用對(duì)原發(fā)性高血壓有顯著影響。
【圖文】:
圖 1 DNA 提取步驟DNA 純度和濃度測(cè)定紫外分光光度法(核酸蛋白分析儀 Thermo NanoDrop 2000)確定 D 260/280 比值)和濃度(OD260)。)SNP 位點(diǎn)的選擇連鎖不平衡原理,以及結(jié)合生物信息學(xué)功能預(yù)測(cè)方法選擇 PPARG 苷酸多態(tài)性(tagSNPs),設(shè)計(jì) TaqMan 探針以完成研究對(duì)象的基因的研究方法是預(yù)測(cè)法篩選多態(tài)性位點(diǎn)。具體步驟如下:通過(guò)國(guó)際千人基因組計(jì)劃的中國(guó)北京漢族( CHB )人群基因型rowser.1000genomes.org/index.html)幫助,根據(jù)連鎖不平衡(LD)ew 軟件篩選最小等位基因頻率(MAF)≥0.05 并且 r2≥0.8 的 tagSN用功能候選策略,,借助篩選 SNP 的軟件(FASTSNP,http://genepu.tw/variowatch/main.do)來(lái)尋找基因上游 5kb 至下游 2kb 范圍內(nèi)有

PPARG 與 AGTR1 基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的關(guān)聯(lián)性表 7 PPARG 基因 tagSNPs 連鎖不平衡SNP2 D'rs3856806 0.423rs9817428 1rs12631819 1rs13433696 1rs1175543 0.007rs3856806 1rs12631819 1rs13433696 1rs1175543 0.641rs3856806 0.808rs13433696 0.758rs1175543 0.519rs3856806 0.633rs1175543 0.743rs3856806 0.799rs3856806 0.644
【學(xué)位授予單位】:蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】:博士
【學(xué)位授予年份】:2018
【分類號(hào)】:R544.11
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8 阜外心血管病醫(yī)院;給原發(fā)性高血壓患者三個(gè)錦囊[N];保健時(shí)報(bào);2008年
9 孫蘭;妊娠合并原發(fā)性高血壓的治療[N];農(nóng)村醫(yī)藥報(bào)(漢);2008年
10 趙連友 (中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì)主任委員 第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院心內(nèi)科教授);原發(fā)性高血壓用藥“分水嶺”[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2011年
相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條
1 錢曉燕;PPARG與AGTR1基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的關(guān)聯(lián)性和交互作用研究[D];蘇州大學(xué);2018年
2 洪肖娟;辨證歸經(jīng)取穴治療1級(jí)原發(fā)性高血壓的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2017年
3 嚴(yán)山;增殖抑制基因單核苷酸多態(tài)性與中國(guó)中部漢族人群原發(fā)性高血壓相關(guān)性研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2018年
4 孫志軍;WNK4基因在高血壓病中的功能特性分析[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2004年
5 劉洪;CYP4F2基因調(diào)控區(qū)單核苷酸多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的關(guān)聯(lián)研究及功能鑒定[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2006年
6 趙蕾;新疆哈薩克族IRS-1基因G972R多態(tài)性和INSR基因第八外顯子NsiI多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的相關(guān)性[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2006年
7 彭輝;錯(cuò)義突變和基因環(huán)境因素在日本原發(fā)性高血壓和心肌梗死人群中的相互作用[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2006年
8 劉天承;人血管緊張素原基因和腎素基因多態(tài)性分析及與原發(fā)性高血壓相關(guān)性研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2002年
9 黃誠(chéng)群;1號(hào)染色體上原發(fā)性高血壓易感基因的篩查[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);1998年
10 格桑羅布;藏族原發(fā)性高血壓RAS系統(tǒng)基因的系列研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2000年
相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條
1 高儷娟;高血壓患者血同型半胱氨酸與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2018年
2 劉麗麗;滋腎柔肝湯對(duì)原發(fā)性高血壓患者血清炎癥因子水平影響及療效觀察[D];華北理工大學(xué);2018年
3 賈凌梅;LCZ696治療亞洲人群原發(fā)性高血壓的臨床療效及安全性的Meta分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年
4 柴潤(rùn)華;寄生降壓湯對(duì)陰虛痰瘀型原發(fā)性高血壓的臨床療效觀察[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年
5 劉穩(wěn)柱;RAAS相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓相關(guān)性的研究[D];青島大學(xué);2018年
6 謝俊;原發(fā)性高血壓合并糖耐量減低與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2018年
7 張曉宇;Mras基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的分子流行病學(xué)研究[D];皖南醫(yī)學(xué)院;2018年
8 蘇欽梅;超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)慢性腎臟病與原發(fā)性高血壓所致左室肥厚患者的左室功能[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年
9 吳雙;超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)原發(fā)性高血壓患者左心結(jié)構(gòu)與血壓相關(guān)性及左室心肌功能[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年
10 谷蘭平;新疆哈薩克族、維吾爾族高血壓患者血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因I/D多態(tài)性與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑降壓療效的關(guān)系[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2018年
本文編號(hào):
2629925