【摘要】：目的:探討應(yīng)激反應(yīng)基因遺傳變異與兒童ADHD的關(guān)聯(lián),為ADHD的發(fā)病機制提供新的思路和理論依據(jù)。方法:采用病例對照研究設(shè)計,在武漢地區(qū)納入406名病例和432名對照。病例組均為經(jīng)SNAP-IV確診的新發(fā)病例,對照組為同期健康體檢兒童。所有研究對象均使用韋氏智力量表進行智力評估,IQ≥70分;并通過PSQ量表、CPT注意測試和腦電圖對兒童臨床特征進行測評�，F(xiàn)場填寫母孕期應(yīng)激情況調(diào)查表,并采集靜脈血2ml,使用中通量基因分型平臺Sequenom Mass ARRAY對應(yīng)激反應(yīng)基因的遺傳變異進行基因分型檢測。在SPSS 21.0軟件中采用t檢驗和χ2檢驗比較一般人口學特征和候選SNP的分布特征;采用t檢驗、方差分析對研究對象的臨床特征得分進行組間差異性檢驗;采用多元logistic回歸模型研究分析候選SNP位點不同遺傳模型與ADHD之間的關(guān)聯(lián);并采用Bonferroni校正法對多重比較結(jié)果進行校正。采用Logistic回歸模型分析母孕期應(yīng)激與ADHD發(fā)病風險的關(guān)聯(lián);采用相加和相乘交互作用模型分析陽性關(guān)聯(lián)遺傳變異之間及其與母孕期應(yīng)激的交互作用在ADHD發(fā)生中的效應(yīng)。結(jié)果:1.經(jīng)Bonferroni校正后,發(fā)現(xiàn)NR3C1基因rs6191位點和SLC6A4基因rs25531位點與ADHD易感性相關(guān)。rs6191在共顯性模型(突變純合v.s.野生純合)(OR=0.566,95%CI=0.380-0.844)、顯性模型(OR=0.564,95%CI=0.389-0.819)和加性模型(OR=0.694,95%CI=0.458-0.858)中均與ADHD發(fā)病風險顯著相關(guān);rs6191還與注意缺陷臨床癥狀(P=0.006)、ADHD-C亞型(P=0.006)和共患焦慮-抑郁障礙(P=0.007)相關(guān)。rs25531在顯性模型(OR=1.573,95%CI=1.120-1.938)和加性模型(OR=1.380,95%CI=1.111-1.714)中與ADHD發(fā)病風險顯著相關(guān);rs25531還與注意缺陷臨床癥狀(P=0.003)和ADHD-I亞型(P=0.007)相關(guān)。2.多元logistic回歸分析顯示母孕期應(yīng)激與ADHD發(fā)病顯著相關(guān)(OR=2.388,95%CI=1.575-3.620)。交互作用分析發(fā)現(xiàn),兩陽性關(guān)聯(lián)位點rs6191與rs25531在ADHD的發(fā)生中存在顯著的交互作用;它們分別與母孕期應(yīng)激在ADHD發(fā)病中存在顯著交互作用。同時攜帶rs6191(CA+AA)基因型與rs25531(AG+GG)基因型的兒童與同時攜帶CC和AA基因型的兒童相比發(fā)病風險顯著升高(OR=2.153,95%CI=1.286-3.394);母孕期高水平應(yīng)激且攜帶rs6191(CA+AA)基因型的兒童發(fā)病風險是母孕期低水平應(yīng)激且攜帶CC基因型兒童的2.433倍(95%CI=1.181-1.739,P(27)0.001);母孕期高水平應(yīng)激且攜帶rs25531(AG+GG)基因型的兒童發(fā)病風險是母孕期低水平應(yīng)激且攜帶AA基因型兒童的2.630倍(95%CI=1.317-2.039,P(27)0.001)。結(jié)論:應(yīng)激反應(yīng)基因NR3C1 rs6191位點和SLC6A4 rs25531位點與兒童ADHD的易感性相關(guān);且兩位點之間,及其與母孕期應(yīng)激在ADHD發(fā)病中存在顯著的交互作用。發(fā)現(xiàn)的陽性關(guān)聯(lián)位點還需在不同地區(qū)、不同人群進行驗證,并對其生物學功能進行鑒定。
【圖文】：

圖 1 瓊脂糖電泳檢測部分 DNA 樣本結(jié)果1.3.2 候選基因遺傳變異位點篩選單核苷酸多態(tài)性（SNP）由單個核苷酸變異引起的 DNA 序列多態(tài)性，，單個堿基的改變在人群中的發(fā)生頻率(等位基因頻率)在 0%到 50%之間[86]。SNP 是人類可遺傳變異中最常見的一種，占所有已知多態(tài)性的 90%以上。目前已發(fā)現(xiàn)人類基因組 SNP 總數(shù)有達 400 萬各，平均每 1000 個堿基中就有 1 個[87]。部分 SNP會直接影響到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或基因表達水平，從而參與疾病遺傳機制。本研究中綜合 考 慮 以 下 信 息 進 行 SNP 位 點 的 篩 選 ： 在 HapMap 數(shù) 據(jù) 庫（http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-perl/gbrowse/hapmap28_B36/）中公布的中國漢族人群（CHB）數(shù)據(jù)中獲取 NR3C1 和 SLC6A4 兩個基因全部 SNP 位點，然后通過 SNP-info 數(shù)據(jù)庫（https://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/snptag.html）篩選出標簽 SNP（tagSNP）和有功能注釋的潛在功能 SNP，過濾條件選擇 MAF 0.1，r2 0.8的 CHB 人群，結(jié)合 F-SNP 數(shù)據(jù)庫[88]（http://compbio.cs.queensu.ca/F-SNP/）中各

圖 2 F-SNP 功能預測流程圖表 1 候選 SNP 功能注釋整合分析基因 SNP TagSNP SNPfunc F 得分 Regulome DBNR3C1 rs41423247 N -- 0.176 5rs10052957 N -- 0.268 5rs6191 N miRNA(miRanda) 0.217 --SLC6A4 rs3813034 N -- 0.204 6rs12449783 Y -- 0.176 4rs25531 N TFBS 0.217 5rs2020939 Y -- 0.000 1f表 2 候選基因 SNP 位點基本信息
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R749.94

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 張軍;張蔚;高平;文飛球;;注意缺陷多動障礙患兒的SNAP量表評分分布特征[J];中國兒童保健雜志;2014年09期

2 尹顯貴;孫巍;尹葛子煦;;兒童注意缺陷多動障礙研究進展[J];吉林醫(yī)學;2013年31期

3 童連;史慧靜;臧嘉捷;;中國兒童ADHD流行狀況Meta分析[J];中國公共衛(wèi)生;2013年09期

4 周晉波;郭蘭婷;陳穎;;中文版注意缺陷多動障礙SNAP-Ⅳ評定量表-父母版的信效度[J];中國心理衛(wèi)生雜志;2013年06期

5 楊麗萍;袁福寧;李新民;閆國立;詹向紅;陳四清;;恐傷母鼠對仔鼠空間學習及記憶能力影響[J];中國公共衛(wèi)生;2013年02期

6 董瑞婕;吳愛勤;;糖皮質(zhì)激素受體在抑郁癥病理機制中的地位[J];上海精神醫(yī)學;2008年04期

7 范娟;杜亞松;王立偉;;Conners父母用癥狀問卷的中國城市常模和信度研究[J];上海精神醫(yī)學;2005年06期

8 杜亞松;注意缺陷多動障礙的臨床特征及其診斷[J];中國實用兒科雜志;2005年09期

9 趙愛玲,蘇林雁,張玉虎,唐北沙,朱焱;多巴胺D_4受體基因和5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因與注意缺陷多動障礙及其相關(guān)癥狀的關(guān)聯(lián)分析[J];中華精神科雜志;2005年03期

10 李君,王玉鳳,周儒倫,楊莉,張浩波,汪冰;5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)與共患學習困難的兒童注意缺陷多動障礙的相關(guān)性[J];中華精神科雜志;2004年04期

相關(guān)碩士學位論文 前3條

1 黃靚;糖皮質(zhì)激素受體功能對ADHD大鼠中樞5-HT系統(tǒng)的影響[D];福建醫(yī)科大學;2016年

2 張仁云;5-HTTLPR/rs25531多態(tài)性，生活事件與重性抑郁障礙的相關(guān)性研究[D];天津醫(yī)科大學;2011年

3 陳輝;注意缺陷多動障礙HPA軸功能的臨床及實驗研究[D];福建醫(yī)科大學;2010年

本文編號：2628716