【摘要】：手術切除以及放化療是當前腫瘤治療的常規(guī)手段,但是三者均有各自的應用局限,因此三者之外的腫瘤替代治療方案成為當前腫瘤治療研究熱點之一。近年來針對腫瘤的各種特征表面分子、特殊的微觀組織結構和特殊的腫瘤微環(huán)境設計的腫瘤主動和被動靶向性治療納米載體研究取得了諸多進展。然而,即使有各種靶向修飾,載體仍然存在腫瘤區(qū)域富集效果不佳、治療不可控、對正常組織毒副作用強等問題。為了進一步降低載體對正常組織的毒副損傷,對載體裝載成分的時間和空間可控釋放研究,近年來成為生物醫(yī)學領域腫瘤載體研究的熱點。在諸多控制條件中,光控最為精確。同時在諸多光控方案中,紅外線照射副作用最小,組織穿透最深。因此本課題擬以紅外線照射響應載體為設計理念和研究背景,開展紅外線控制激發(fā)的腫瘤靶向性治療載體研究。課題一是腫瘤靶向修飾聯(lián)合腫瘤光熱治療和化療的診斷治療性載體研究。設計:該載體以光熱轉換元件CuS為核心,在CuS核心的外層結合了溫度響應兩性聚合物;該聚合物的內層疏水層裝載疏水性化療藥AF;在載體的最外層,設計了GE11多肽,該多肽能夠與多種腫瘤高表達的EGFR受體特異性結合。方法:通過DLS和透射電子顯微鏡檢測合成納米載體的粒徑和形態(tài)學特征;通過吸光度數(shù)值檢測載體的相轉變溫度;通過紅外線激發(fā)下載體的溫度變化和藥物釋放曲線,檢測載體的光熱效果和藥物可控釋放效果;通過流式細胞術和熒光顯微鏡檢測腫瘤細胞對納米載體的攝取能力;MTT試驗檢測載體對腫瘤細胞的殺傷效果;3D腫瘤微球模型用來判斷可能的體內腫瘤穿透能力和殺傷效果;紅外照射下超聲信號檢測,探究載體的光超聲成像功能。結果:DLS和透射電子顯微鏡結果顯示該載體粒徑均一、分散均勻;載體的最大吸收光譜在989 nm的紅外線頻段;載體的相轉變溫度范圍是38℃到41℃;在紅外線激發(fā)下載體能夠有效的產生光熱轉換和快速地釋放出化療藥物;載體GE11的靶向設計增加了腫瘤細胞的攝取;紅外激發(fā)下的光熱治療和快速釋放化療對腫瘤細胞均有有效殺傷,同時兩者聯(lián)用具有協(xié)同效果;3D腫瘤微球試驗證實,該載體可能對實體腫瘤具有很好的穿透深度和殺傷效果;載體具有光超聲成像能力。結論:利用紅外線激發(fā)的理念,我們成功的設計出一種聯(lián)合光熱治療和快速釋放化療的腫瘤靶向治療載體,同時該載體具有光超聲成像工作。課題二是多種腫瘤靶向修飾的紅外可控基因沉默治療載體研究。設計:該載體以鑭元素為核心,外層通過偶氮苯和β-環(huán)糊精之間的主客體相互作用連接聚乙二醇和siRNA分子;聚乙二醇末端結合有GE11腫瘤靶向多肽和酸響應細胞穿透多肽TH。方法:DLS和透射電子顯微鏡檢測載體的粒徑和形態(tài)學特征;光譜儀檢測載體對紅外線的增頻轉換功能;紅外激發(fā)下Cy5-siRNA吸光度檢測,判斷載體對siRNA的釋放功能;流式細胞術和熒光顯微鏡檢測納米載體的腫瘤靶向結合能力;激光共聚焦熒光顯微鏡檢測納米載體在細胞內的轉運通路;紅外線照射下GFP基因沉默研究和激光半遮蓋試驗,探究載體基因沉默的時間和空間控制能力;3D腫瘤微球模型檢測多種靶向設計納米載體對實體腫瘤可能的穿透能力和基因沉默效果;MTT試驗檢測載體的生物安全性。結果:DLS和透射電子顯微鏡顯示,納米載體形態(tài)均一、分散良好;光譜結果顯示載體在紅外下照射下,釋放頻譜包括330-360 nm的紫外線頻段;紅外激發(fā)10 min和20 min,載體分別釋放了41%和85%的siRNA;流式和熒光顯微鏡結果顯示納米載體的靶向修飾能夠增強腫瘤細胞的攝取比例;激光共聚焦結果顯示載體120 min可以發(fā)生相當多的溶酶體逃逸;紅外照射下載體對GFP的基因沉默效果顯著,結合半遮蓋試驗證實載體對GFP基因的時間和空間的可控沉默;3D腫瘤微球模型證實載體對于實體腫瘤可能具有很好的穿透能力和基因沉默效果。結論:利用紅外線激發(fā)的原理,我們設計了一種能夠實現(xiàn)腫瘤基因時間和空間可控沉默的腫瘤靶向載體。
【圖文】：

空軍軍醫(yī)大學博士學位論文漸向液滴的底部聚集，之后在重力和細胞間質蛋白拉力的雙重作用下漸長成 3D 腫瘤微球[144,145]，可以用作納米載體穿透試驗模型和藥物毒

圖 2: (A) CuS-Mal 納米顆粒 DLS 粒徑分析結果。圖中插入的是 CuS-Mal 納米顆粒的水溶液圖片。(B) CuS-Mal 納米顆粒的代表性透射電鏡照片。圖中標尺為 50 nm。(C) CuS-Mal 納米顆粒和 CuS 為核心的納米載體在水溶液中的吸收光譜結果。3.2 CuS 核心膠束載體尺寸優(yōu)良、形狀均一、單分散
【學位授予單位】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R730.5

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 ;我國科學家利用癌癥自己的代謝機制開發(fā)出一種新的腫瘤靶向系統(tǒng)[J];腫瘤防治研究;2017年03期

2 胡南林;袁們;;抗腫瘤靶向藥物引起的高血糖血癥及機制[J];癌癥進展;2017年04期

3 何勤;劉亞圓;;腫瘤靶向納米載藥系統(tǒng)的設計與構建[J];藥學進展;2016年04期

4 ;部分腫瘤靶向藥擬納入北京市級醫(yī)保[J];康頤;2017年09期

5 陳國神;鐘建平;胡富強;;抗腫瘤靶向白蛋白微球的研究[J];現(xiàn)代應用藥學;1987年01期

6 葉佳丹;余克富;朱斌;司延斌;趙志剛;;腫瘤靶向藥物的分類與研究進展[J];藥學進展;2018年05期

7 ;小康月報[J];小康;2017年24期

8 朱虹;馬正;劉蘭茹;韓月;趙丹;蘭恭贊;;抗腫瘤靶向藥物風險共擔談判模式的應用研究[J];中國衛(wèi)生事業(yè)管理;2017年09期

9 王慧;宗曉福;;腫瘤靶向藥物相關的間質性肺病的研究進展[J];臨床腫瘤學雜志;2013年04期

10 吳玲;;南京軍區(qū)福州總醫(yī)院常用抗腫瘤靶向藥物淺析[J];海峽藥學;2007年06期

相關會議論文 前10條

1 趙軍;;抗腫瘤靶向藥物概論[A];中華護理學會全國腫瘤護理學術交流暨專題講座會議論文匯編[C];2009年

2 廖遇平;;腫瘤靶向毀損治療的現(xiàn)狀與進展[A];第一屆中國腫瘤靶向治療技術大會論文集[C];2003年

3 胥彬;;抗腫瘤靶向藥物與個體化治療的發(fā)展與思考[A];2007醫(yī)學前沿論壇暨第十屆全國腫瘤藥理與化療學術會議論文集[C];2007年

4 張積仁;史德剛;;腫瘤靶向消融治療技術面對的臨床問題[A];2008全國消化腫瘤新技術治療研討會論文匯編[C];2008年

5 聶勝男;;300名護士對口服抗腫瘤靶向藥物知識認知度的調查[A];中華護理學會全國腫瘤護理新進展研討會論文匯編[C];2011年

6 王瑋;;腫瘤靶向熱放療Fe_3O_4@CePO_4:Tb磁性-熒光復合粒子的制備及性能研究[A];第七屆中國功能材料及其應用學術會議論文集（第5分冊）[C];2010年

7 夏廷毅;;腫瘤靶向放射治療[A];第一屆中國腫瘤靶向治療技術大會論文集[C];2003年

8 梁艷琴;鄧聯(lián)東;邢金峰;董岸杰;;用于腫瘤靶向介入治療的聚酸酐納米原位凝膠給藥系統(tǒng)[A];天津市生物醫(yī)學工程學會第30次學術年會暨生物醫(yī)學工程前沿科學研討會論文集[C];2010年

9 蔡林濤;馬軼凡;盛宗海;鄭翠芳;岳彩霞;鄭明彬;趙鵬飛;;腫瘤靶向納米顆粒用于圖像引導的納米光學治療[A];中國化學會第29屆學術年會摘要集——第35分會：納米生物醫(yī)學中的化學問題[C];2014年

10 崔基煒;郝京誠;;隱形聚乙二醇載體的制備及其在腫瘤靶向中的應用[A];中國化學會第十六屆膠體與界面化學會議論文摘要集——第五分會：生命科學與醫(yī)學中的膠體化學[C];2017年

相關重要報紙文章 前10條

1 青島日報、青島觀、青報網記者 王娉;抗腫瘤靶向藥物成果將在青轉化[N];青島日報;2017年

2 特約撰稿 蔡德山;醫(yī)保談判助力 腫瘤靶向藥開疆拓土[N];醫(yī)藥經濟報;2017年

3 樊大_g;以國家的名義治理藥價虛高[N];衡陽日報;2017年

4 中國醫(yī)學科學院醫(yī)學信息研究所 李愛花 唐小利;腫瘤靶向藥不再遙不可及[N];健康報;2017年

5 CFDA南方所經濟研究室 匯編;腫瘤靶向用藥：快速增長一觸即發(fā)[N];醫(yī)藥經濟報;2014年

6 張巍巍;RNA分子成腫瘤靶向療法新工具[N];科技日報;2009年

7 趙淑菊;本土企業(yè)發(fā)力抗腫瘤靶向藥[N];醫(yī)藥經濟報;2013年

8 本報記者 張旭;跨國藥企淘金抗腫瘤靶向藥物領域[N];中國醫(yī)藥報;2011年

9 記者 陳國東;抗腫瘤靶向藥物市場巨大[N];醫(yī)藥經濟報;2008年

10 記者 文斌;市腫瘤靶向綜合治療中心掛牌成立[N];常德日報;2011年

相關博士學位論文 前10條

1 馬奔;腫瘤靶向修飾納米載體用于紅外線激發(fā)腫瘤熱化療和基因沉默治療研究[D];中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學;2018年

2 高虹;磁性納米高分子聚合物在腫瘤靶向化療中的初步應用研究[D];復旦大學;2004年

3 韓亮;多肽介導肝腫瘤靶向診斷與治療的納米載藥系統(tǒng)[D];復旦大學;2012年

4 陳輝;石墨烯基藥物載體的構建及其在腫瘤診斷治療中的應用[D];東南大學;2017年

5 萬兵;光激發(fā)響應納米粒子作為腫瘤靶向診療一體化載體的研究[D];華中科技大學;2017年

6 郭星;具有腫瘤靶向的刺激響應型聚合物膠束在癌癥治療中的研究[D];西南交通大學;2015年

7 葉鵬;葉酸受體靶向伊馬替尼脂質體及阿霉素—伊馬替尼復方脂質體的研究[D];華中科技大學;2014年

8 張慧珠;疏水改性多糖及其葉酸偶合體作為納米藥物載體的研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學;2008年

9 周樂;聯(lián)合近紅外熒光分子腫瘤靶向探針的熱效應與免疫因子協(xié)同治療甲狀腺腫瘤的研究[D];吉林大學;2016年

10 沈鳴;多級腫瘤靶向FA-PEG-PMA-PAMAM的合成及其納米載體系統(tǒng)研究[D];復旦大學;2011年

相關碩士學位論文 前10條

1 劉佳鑫;腫瘤靶向新型MRI納米探針Fe_2O_3@PAD-PEG-Affibody在結直腸癌中的基礎研究[D];吉林大學;2018年

2 楊蕾;抗肺癌紅參稀有皂苷組分的結構優(yōu)化及腫瘤靶向二元混合膠束的制備[D];江蘇大學;2018年

3 張佳麗;有機小分子熒光探針用于腫瘤靶向成像及治療的研究[D];中國科學院大學(中國科學院深圳先進技術研究院);2018年

4 浦曉佳;新型腫瘤靶向血管Anxa1分子探針的合成及應用[D];蘇州大學;2017年

5 趙飆;含磺胺基腫瘤靶向正電子發(fā)射計算機斷層掃描顯像示蹤劑的研究[D];武漢工程大學;2015年

6 溫雪;基于血管阻斷劑與聚谷氨酸的自放大腫瘤靶向納米藥物研究[D];東北師范大學;2017年

7 劉廈;基于誘導表位印跡策略的腫瘤靶向遞藥系統(tǒng)研究[D];西南大學;2017年

8 李小杰;用于腫瘤靶向藥物傳輸和磁共振成像的多功能聚合物納米載體的研究[D];中國科學技術大學;2011年

9 張s，

本文編號：2616619