【摘要】：全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)已經(jīng)鑒定了許多與復(fù)雜表型相關(guān)聯(lián)的多效性遺傳位點(diǎn),但是,目前仍不能系統(tǒng)解釋大部分復(fù)雜表型的遺傳作用機(jī)制。通過使用優(yōu)化的條件錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(conditional false discovery rate,cFDR)統(tǒng)計(jì)方法,可以對以往數(shù)量龐大的GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行深層挖掘分析,從而發(fā)現(xiàn)復(fù)雜疾病間新的關(guān)聯(lián)遺傳位點(diǎn),進(jìn)一步揭示這些位點(diǎn)的潛在作用和關(guān)聯(lián)水平,為兩種疾病的共享病因研究提供指導(dǎo)建議,為疾病遺傳機(jī)制研究提供理論依據(jù)。目的本研究擬使用優(yōu)化的cFDR統(tǒng)計(jì)方法對以往相關(guān)的GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘,探究慢性腎臟病(chronickidney diseas,CKD)和骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)的關(guān)聯(lián)遺傳位點(diǎn)。方法本研究通過使用優(yōu)化算法的cFDR方法,對2015年發(fā)布的CKD和OP兩種疾病相關(guān)GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,計(jì)算P值低于閾值的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNP)中與主要表型不相關(guān)的SNP所占的比例。使用條件Q-Q圖來評估CKD和OP的相關(guān)遺傳變異的富集程度。以cFDR0.05為判定標(biāo)準(zhǔn)來確定與兩個(gè)性狀相關(guān)的遺傳變異;以聯(lián)合條件錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(conjunction conditional false discovery rate,ccFDR)ccFDR0.05 來確定 CKD 和 OP 均相關(guān)的多效性位點(diǎn),并用曼哈頓圖予以展示。結(jié)果1、條件Q-Q圖顯示CKD和OP兩種疾病的遺傳變異有較高的多效性富集作用;2、通過cFDR統(tǒng)計(jì),本研究識別了 97個(gè)與CKD相關(guān)的變異,其中42個(gè)為新發(fā)現(xiàn)位點(diǎn),共關(guān)聯(lián)了 20個(gè)染色體,分別注釋在36個(gè)基因上;與OP相關(guān)的變異共134個(gè),其中55個(gè)為新發(fā)現(xiàn)位點(diǎn),共關(guān)聯(lián)了 16個(gè)染色體,分別注釋在48個(gè)基因上;3、通過ccFDR統(tǒng)計(jì),本研究識別了 4個(gè)新的與CKD和OP均有關(guān)聯(lián)的多效性位點(diǎn),分別為 rs7150435,rs4886755,rs7176579,rs7586601;聯(lián)合 cFDR值分別為0.04015、0.000211、0.01911、0.038625。結(jié)合共同多效位點(diǎn)的相關(guān)基因功能的推測研究發(fā)現(xiàn),rs7150435,rs4886755,rs7586601三個(gè)位點(diǎn)均表明CKD和OP可能存在病因?qū)W或遺傳機(jī)制上的關(guān)聯(lián)。結(jié)論1、研究運(yùn)用cFDR和ccFDR方法,成功地識別出了與CKD和OP相關(guān)的4個(gè)新的多效性位點(diǎn)和231個(gè)相關(guān)變異位點(diǎn);2、研究識別的位點(diǎn)證實(shí)了 CKD和OP的顯著相關(guān)關(guān)系,顯示了 CKD和OP之間存在的基因多效性,提示兩種疾病可能存在某種因果關(guān)聯(lián)。3、cFDR方法在疾病相關(guān)基因的鑒定和共同致病基因的探索上具有可行性,為致病基因位點(diǎn)鑒定提供了新路徑。
【圖文】：

通過設(shè)定ＣＫＤ表型為主要表型，，ＦＡ－ＢＭＤ表型為條件表型，計(jì)算ｃＦＤＲ值，逡逑即與ＣＫＤ表型不相關(guān)的ＳＮＰ所占的比率，發(fā)現(xiàn)了一些與ＣＫＤ顯著相關(guān)的ＳＮＰ逡逑（圖３．３）。在進(jìn)ｃＦＤＲ計(jì)算之前已將連鎖不平衡（ＬＤ）值＞０．２的關(guān)聯(lián)ＳＮＰ除去。逡逑ＭａｎｈａｔｔａｎＰｌｏｔ逡逑ＳＰＴＩＣ＊ＡＵ？Ｍ１．逡逑＜■３邐，丨邋■邐■邋■■邋■邐—逡逑Ｉ邐？邐？逡逑｜邋？邋＊逡逑Ｉ邐．逡逑？邋？邋？邋？逡逑－？逡逑。＿邋＿邋

本文編號：2615138