【摘要】：全基因組關聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)已經鑒定了許多與復雜表型相關聯(lián)的多效性遺傳位點,但是,目前仍不能系統(tǒng)解釋大部分復雜表型的遺傳作用機制。通過使用優(yōu)化的條件錯誤發(fā)現(xiàn)率(conditional false discovery rate,cFDR)統(tǒng)計方法,可以對以往數(shù)量龐大的GWAS數(shù)據進行深層挖掘分析,從而發(fā)現(xiàn)復雜疾病間新的關聯(lián)遺傳位點,進一步揭示這些位點的潛在作用和關聯(lián)水平,為兩種疾病的共享病因研究提供指導建議,為疾病遺傳機制研究提供理論依據。目的本研究擬使用優(yōu)化的cFDR統(tǒng)計方法對以往相關的GWAS數(shù)據進行深度挖掘,探究慢性腎臟病(chronickidney diseas,CKD)和骨質疏松癥(osteoporosis,OP)的關聯(lián)遺傳位點。方法本研究通過使用優(yōu)化算法的cFDR方法,對2015年發(fā)布的CKD和OP兩種疾病相關GWAS數(shù)據進行分析,計算P值低于閾值的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNP)中與主要表型不相關的SNP所占的比例。使用條件Q-Q圖來評估CKD和OP的相關遺傳變異的富集程度。以cFDR0.05為判定標準來確定與兩個性狀相關的遺傳變異;以聯(lián)合條件錯誤發(fā)現(xiàn)率(conjunction conditional false discovery rate,ccFDR)ccFDR0.05 來確定 CKD 和 OP 均相關的多效性位點,并用曼哈頓圖予以展示。結果1、條件Q-Q圖顯示CKD和OP兩種疾病的遺傳變異有較高的多效性富集作用;2、通過cFDR統(tǒng)計,本研究識別了 97個與CKD相關的變異,其中42個為新發(fā)現(xiàn)位點,共關聯(lián)了 20個染色體,分別注釋在36個基因上;與OP相關的變異共134個,其中55個為新發(fā)現(xiàn)位點,共關聯(lián)了 16個染色體,分別注釋在48個基因上;3、通過ccFDR統(tǒng)計,本研究識別了 4個新的與CKD和OP均有關聯(lián)的多效性位點,分別為 rs7150435,rs4886755,rs7176579,rs7586601;聯(lián)合 cFDR值分別為0.04015、0.000211、0.01911、0.038625。結合共同多效位點的相關基因功能的推測研究發(fā)現(xiàn),rs7150435,rs4886755,rs7586601三個位點均表明CKD和OP可能存在病因學或遺傳機制上的關聯(lián)。結論1、研究運用cFDR和ccFDR方法,成功地識別出了與CKD和OP相關的4個新的多效性位點和231個相關變異位點;2、研究識別的位點證實了 CKD和OP的顯著相關關系,顯示了 CKD和OP之間存在的基因多效性,提示兩種疾病可能存在某種因果關聯(lián)。3、cFDR方法在疾病相關基因的鑒定和共同致病基因的探索上具有可行性,為致病基因位點鑒定提供了新路徑。
【圖文】：

通過設定ＣＫＤ表型為主要表型，，ＦＡ－ＢＭＤ表型為條件表型，計算ｃＦＤＲ值，逡逑即與ＣＫＤ表型不相關的ＳＮＰ所占的比率，發(fā)現(xiàn)了一些與ＣＫＤ顯著相關的ＳＮＰ逡逑（圖３．３）。在進ｃＦＤＲ計算之前已將連鎖不平衡（ＬＤ）值＞０．２的關聯(lián)ＳＮＰ除去。逡逑ＭａｎｈａｔｔａｎＰｌｏｔ逡逑ＳＰＴＩＣ＊ＡＵ？Ｍ１．逡逑＜■３邐，丨邋■邐■邋■■邋■邐—逡逑Ｉ邐？邐？逡逑｜邋？邋＊逡逑Ｉ邐．逡逑？邋？邋？邋？逡逑－？逡逑。＿邋＿邋

本文編號：2615138