【摘要】：目的:本文旨在:(1)研究中草藥牛尾菜是否會(huì)增強(qiáng)別嘌呤醇降尿酸的效果;(2)通過(guò)篩選牛尾菜中的活性成分得到Pallidifloside D化合物,研究其是否會(huì)增強(qiáng)別嘌呤醇降尿酸的效果;(3)通過(guò)meta分析探究別嘌呤醇和苯溴馬隆聯(lián)合使用的效果和安全性;(4)通過(guò)meta分析探討ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)多態(tài)性與亞洲人群痛風(fēng)患病率之間的關(guān)聯(lián)。方法:1、本實(shí)驗(yàn)將高尿酸血癥模型小鼠隨機(jī)分為5組,每組8只:(1)空白對(duì)照組(Control);(2)模型組(Model);(3)別嘌呤醇組(AP);(4)牛尾菜組(SRS);(5)牛尾菜+別嘌呤醇組(SRS+AP)。藥物干預(yù)一周收集血清、尿液及腎皮質(zhì),使用相應(yīng)的試劑盒檢測(cè)UA、Cr、BUN、XOD水平,使用WST法測(cè)定小鼠腎臟組織中的URAT1、GLUT9、OAT1。2、從牛尾菜中提取的活性成分Pallidifloside D,灌胃給藥高尿酸血癥模型小鼠。藥物干預(yù)一周收集血清、尿液及腎皮質(zhì),使用相應(yīng)的試劑盒檢測(cè)UA、Cr、BUN、XOD水平,使用WST法測(cè)定小鼠腎臟組織中的URAT1、GLUT9、OAT1。3、檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)建刊開(kāi)始到2018年2月的文獻(xiàn)。英文檢索詞為:allopurinol,benzbromarone,combination,combined,gout,hyperuricemia,hyperuricaemia;中文關(guān)鍵詞為:別嘌呤醇,別嘌醇,苯溴馬隆,聯(lián)合,痛風(fēng),高尿酸血癥。將檢索到的所有文獻(xiàn)經(jīng)過(guò)篩選最終納入研究,提取數(shù)據(jù),使用Rev Man 5.3和STATA11.0軟件進(jìn)行分析。4、檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)建刊開(kāi)始到2018年2月的研究文。英文檢索詞為:ABCG2,Q141K,gout,hyperuricemia,hyperuricemia,polymorphism,rs2231142;中文檢索詞包括:ABCG2,Q141K,rs2231142,痛風(fēng),高尿酸血癥。將檢索到的所有文獻(xiàn)經(jīng)過(guò)篩選最終納入研究,提取數(shù)據(jù),使用Rev Man5.3和STATA11.0軟件進(jìn)行分析。結(jié)果:1、結(jié)果顯示,牛尾菜和別嘌呤醇的聯(lián)合使用,確實(shí)能增強(qiáng)別嘌呤醇的降尿酸作用,能顯著降低模型小鼠血中尿酸水平,增加尿液中尿酸水平,并降低Scr水平;此外,尿酸排泄分?jǐn)?shù)(FEUA)支持這種協(xié)同作用。別嘌呤醇與牛尾菜的聯(lián)合使用顯著降低了血清與腎臟中XOD的活性,并增強(qiáng)別嘌呤醇調(diào)控URAT1、GLUT9和OAT1蛋白的能力。2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,從牛尾菜中提取出來(lái)的活性成分Pallidifloside D化合物可以協(xié)同別嘌呤醇降尿酸。與中草藥牛尾菜增強(qiáng)別嘌呤醇的降尿酸活性有相同的趨向性。3、本meta分析共納入7篇研究包括520患者,分析結(jié)果顯示合并的SMD為-1.326,95%CI(-2.121--0.531),Z=3.27,P0.05,表明苯溴馬隆和別嘌呤醇的聯(lián)合使用有更好的藥效。在安全性方面,只有三篇研究提到少數(shù)病人的不良反應(yīng),并且數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4、本meta分析共納入13篇研究,累計(jì)7493個(gè)樣本。結(jié)果顯示,ABCG2(rs2231142 A/C)基因多態(tài)性與痛風(fēng)的發(fā)生之間存在關(guān)聯(lián)(所有模型p0.001),A等位基因(OR:2.438,95%CI:2.438~3.362,P≤0.00001)或者純合子AA(OR:4.054,95%CI:3.404~4.829,P≤0.00001)與痛風(fēng)的易感性有關(guān),而攜帶CC基因型人群發(fā)生痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(OR:0.418,95%CI:0.346~0.505,P≤0.00001)。結(jié)論:1、與單獨(dú)使用別嘌呤醇相比,牛尾菜及其活性成分Pallidifloside D化合物與別嘌呤醇的聯(lián)合使用具有更好的降尿酸作用。我們的數(shù)據(jù)在治療痛風(fēng)和其他高尿酸血癥狀的臨床實(shí)踐中可能具有潛在的價(jià)值。2、分析結(jié)果表明,別嘌呤醇和苯溴馬隆聯(lián)合使用的治療效果要好于單獨(dú)使用別嘌呤醇。并且在安全性方面,二者的聯(lián)合使用并沒(méi)有增加不良反應(yīng)的發(fā)生。我們的研究對(duì)于醫(yī)生在臨床用藥中具有一定的意義。3、分析結(jié)果表明,ABCG2基因Q141K(rs2231142)位點(diǎn)的基因多態(tài)性不但增加了亞洲人群痛風(fēng)的患病率,并且攜帶rs2231142位點(diǎn)A基因可能是引起痛風(fēng)的重要因素,并且可能存在性別和地區(qū)多樣性的差異。在預(yù)防及有效控制痛風(fēng)發(fā)作方面具有一定的臨床意義。
【圖文】：

津醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文 一、中草藥牛尾菜增強(qiáng)別嘌呤醇降尿酸作用的研明顯降低（P＜0.05），同時(shí) UUA 水平顯著升高，提示腎尿酸排泄增加（P.05，，如圖 1.1B）。如圖 1.1A、1.1B，盡管使用 500mg/kgSRS 的小鼠，比使mg/kg AP 的小鼠抗高尿酸血癥活性要低，但也表現(xiàn)出顯著的降低血尿酸活性 SRS（500mg/kg）和 AP（5mg/kg）對(duì)高尿酸血癥模型小鼠的聯(lián)合使用，SU平顯著降低并且 UUA 水平顯著升高（與模型組相比，P＜0.05），表明 SRS了 AP 對(duì) SUA 和 UUA 的作用（與 AP 組比較，P＜0.05）。SRS 和 AP 聯(lián)合的效果幾乎使高尿酸血癥小鼠 SUA 和 UUA 水平接近正常對(duì)照組。

1.1AP、SRS 及兩者聯(lián)合用藥對(duì)高尿酸血癥小鼠 SUA 水平（A）和 UUA 水平（B）的響2.2 別嘌呤醇、牛尾菜總皂苷和兩者的聯(lián)合使用對(duì)肌酐的影響由于在痛風(fēng)患者中肌酸苷和尿酸的合成存在一定的聯(lián)系[30-32]，所以我們了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血液中肌酐（Serum creatinine，Scr）和尿液中肌酐（Ueatinine，Ucr）的水平。如圖 1.2 所示，模型組比對(duì)照組有更高 Scr 水平0.01），而單獨(dú)使用別嘌呤醇 AP 和使用別嘌呤醇加 SRS 都可以顯著降低 平（P＜0.05，P＜0.01）。如圖 1.2A 和 1.2B 所示，單獨(dú)使用 SRS 不會(huì)影響 Ucr 的水平，但其與別嘌呤醇聯(lián)合使用有著明顯的療效（P＜0.01）。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R589.7

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2614680