【摘要】：目的:本文旨在:(1)研究中草藥牛尾菜是否會增強別嘌呤醇降尿酸的效果;(2)通過篩選牛尾菜中的活性成分得到Pallidifloside D化合物,研究其是否會增強別嘌呤醇降尿酸的效果;(3)通過meta分析探究別嘌呤醇和苯溴馬隆聯(lián)合使用的效果和安全性;(4)通過meta分析探討ABCG2基因rs2231142位點多態(tài)性與亞洲人群痛風患病率之間的關聯(lián)。方法:1、本實驗將高尿酸血癥模型小鼠隨機分為5組,每組8只:(1)空白對照組(Control);(2)模型組(Model);(3)別嘌呤醇組(AP);(4)牛尾菜組(SRS);(5)牛尾菜+別嘌呤醇組(SRS+AP)。藥物干預一周收集血清、尿液及腎皮質(zhì),使用相應的試劑盒檢測UA、Cr、BUN、XOD水平,使用WST法測定小鼠腎臟組織中的URAT1、GLUT9、OAT1。2、從牛尾菜中提取的活性成分Pallidifloside D,灌胃給藥高尿酸血癥模型小鼠。藥物干預一周收集血清、尿液及腎皮質(zhì),使用相應的試劑盒檢測UA、Cr、BUN、XOD水平,使用WST法測定小鼠腎臟組織中的URAT1、GLUT9、OAT1。3、檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫建刊開始到2018年2月的文獻。英文檢索詞為:allopurinol,benzbromarone,combination,combined,gout,hyperuricemia,hyperuricaemia;中文關鍵詞為:別嘌呤醇,別嘌醇,苯溴馬隆,聯(lián)合,痛風,高尿酸血癥。將檢索到的所有文獻經(jīng)過篩選最終納入研究,提取數(shù)據(jù),使用Rev Man 5.3和STATA11.0軟件進行分析。4、檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫建刊開始到2018年2月的研究文。英文檢索詞為:ABCG2,Q141K,gout,hyperuricemia,hyperuricemia,polymorphism,rs2231142;中文檢索詞包括:ABCG2,Q141K,rs2231142,痛風,高尿酸血癥。將檢索到的所有文獻經(jīng)過篩選最終納入研究,提取數(shù)據(jù),使用Rev Man5.3和STATA11.0軟件進行分析。結(jié)果:1、結(jié)果顯示,牛尾菜和別嘌呤醇的聯(lián)合使用,確實能增強別嘌呤醇的降尿酸作用,能顯著降低模型小鼠血中尿酸水平,增加尿液中尿酸水平,并降低Scr水平;此外,尿酸排泄分數(shù)(FEUA)支持這種協(xié)同作用。別嘌呤醇與牛尾菜的聯(lián)合使用顯著降低了血清與腎臟中XOD的活性,并增強別嘌呤醇調(diào)控URAT1、GLUT9和OAT1蛋白的能力。2、實驗結(jié)果表明,從牛尾菜中提取出來的活性成分Pallidifloside D化合物可以協(xié)同別嘌呤醇降尿酸。與中草藥牛尾菜增強別嘌呤醇的降尿酸活性有相同的趨向性。3、本meta分析共納入7篇研究包括520患者,分析結(jié)果顯示合并的SMD為-1.326,95%CI(-2.121--0.531),Z=3.27,P0.05,表明苯溴馬隆和別嘌呤醇的聯(lián)合使用有更好的藥效。在安全性方面,只有三篇研究提到少數(shù)病人的不良反應,并且數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學意義。4、本meta分析共納入13篇研究,累計7493個樣本。結(jié)果顯示,ABCG2(rs2231142 A/C)基因多態(tài)性與痛風的發(fā)生之間存在關聯(lián)(所有模型p0.001),A等位基因(OR:2.438,95%CI:2.438~3.362,P≤0.00001)或者純合子AA(OR:4.054,95%CI:3.404~4.829,P≤0.00001)與痛風的易感性有關,而攜帶CC基因型人群發(fā)生痛風的風險顯著降低(OR:0.418,95%CI:0.346~0.505,P≤0.00001)。結(jié)論:1、與單獨使用別嘌呤醇相比,牛尾菜及其活性成分Pallidifloside D化合物與別嘌呤醇的聯(lián)合使用具有更好的降尿酸作用。我們的數(shù)據(jù)在治療痛風和其他高尿酸血癥狀的臨床實踐中可能具有潛在的價值。2、分析結(jié)果表明,別嘌呤醇和苯溴馬隆聯(lián)合使用的治療效果要好于單獨使用別嘌呤醇。并且在安全性方面,二者的聯(lián)合使用并沒有增加不良反應的發(fā)生。我們的研究對于醫(yī)生在臨床用藥中具有一定的意義。3、分析結(jié)果表明,ABCG2基因Q141K(rs2231142)位點的基因多態(tài)性不但增加了亞洲人群痛風的患病率,并且攜帶rs2231142位點A基因可能是引起痛風的重要因素,并且可能存在性別和地區(qū)多樣性的差異。在預防及有效控制痛風發(fā)作方面具有一定的臨床意義。
【圖文】：

津醫(yī)科大學碩士學位論文 一、中草藥牛尾菜增強別嘌呤醇降尿酸作用的研明顯降低（P＜0.05），同時 UUA 水平顯著升高，提示腎尿酸排泄增加（P.05，，如圖 1.1B）。如圖 1.1A、1.1B，盡管使用 500mg/kgSRS 的小鼠，比使mg/kg AP 的小鼠抗高尿酸血癥活性要低，但也表現(xiàn)出顯著的降低血尿酸活性 SRS（500mg/kg）和 AP（5mg/kg）對高尿酸血癥模型小鼠的聯(lián)合使用，SU平顯著降低并且 UUA 水平顯著升高（與模型組相比，P＜0.05），表明 SRS了 AP 對 SUA 和 UUA 的作用（與 AP 組比較，P＜0.05）。SRS 和 AP 聯(lián)合的效果幾乎使高尿酸血癥小鼠 SUA 和 UUA 水平接近正常對照組。

1.1AP、SRS 及兩者聯(lián)合用藥對高尿酸血癥小鼠 SUA 水平（A）和 UUA 水平（B）的響2.2 別嘌呤醇、牛尾菜總皂苷和兩者的聯(lián)合使用對肌酐的影響由于在痛風患者中肌酸苷和尿酸的合成存在一定的聯(lián)系[30-32]，所以我們了實驗動物的血液中肌酐（Serum creatinine，Scr）和尿液中肌酐（Ueatinine，Ucr）的水平。如圖 1.2 所示，模型組比對照組有更高 Scr 水平0.01），而單獨使用別嘌呤醇 AP 和使用別嘌呤醇加 SRS 都可以顯著降低 平（P＜0.05，P＜0.01）。如圖 1.2A 和 1.2B 所示，單獨使用 SRS 不會影響 Ucr 的水平，但其與別嘌呤醇聯(lián)合使用有著明顯的療效（P＜0.01）。
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R589.7

【參考文獻】

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本文編號：2614680