【摘要】：膀胱癌(bladder cancer,BC)是常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤惡性腫瘤之一,統(tǒng)計學顯示其復發(fā)率、死亡率均較高,居泌尿系統(tǒng)腫瘤第一位。近年來世界范圍內膀胱癌確診病例數(shù)提高了1.5倍,我國范圍內統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)其發(fā)病人數(shù)逐年增加。環(huán)境因素和遺傳因素參與了膀胱癌的發(fā)生和發(fā)展。細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4,CTLA-4)基因位于染色體2q33上,表達產(chǎn)物為白細胞表面抗原CD152,通過與CD28競爭結合配體B7-1/B7-2,負向調節(jié)T細胞增殖與活化,降低機體抗腫瘤免疫反應,從而增加腫瘤的易感性。隨著人類基因組學的發(fā)展,國內外研究諸多研究表明CTLA-4單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymerphis-ms,SNPs)與肝癌、胃癌、乳腺癌等腫瘤的遺傳易感性密切相關;同時也有極少數(shù)國外研究顯示與膀胱癌存在相關性。本研究旨在分析CTLA-4 CT60G/A、-1661A/G基因多態(tài)位點在四川地區(qū)漢族人群膀胱癌中的分布情況,探討CTLA-4基因多態(tài)性與膀胱癌之間的風險關聯(lián)強度。目的:通過對中國四川地區(qū)漢族人群CTLA-4 CT60 G/A、-1661A/G單核苷酸多態(tài)性(SNPs)位點分析,了解CTLA-4CT60 G/A、-1661A/G等位基因、基因型分布情況,探討CTLA-4CT60 G/A、-1661 A/G位點單核苷酸多態(tài)性與膀胱癌遺傳易感性及臨床特征的關系。方法:采用病例-對照研究(case-control study),收集中國四川地區(qū)漢族膀胱癌患者241例(作為病例組),以及健康人群326例(作為對照組);采集研究對象的外周靜脈血,提取全血DNA在引物引導下擴增目的基因,通過聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性(PCRRFLP)技術對CTLA-4 CT60G/A、-1661 A/G多態(tài)位點進行基因型分析(同時對DNA測序判型結果進一步驗證明確),明確兩組中CT60 G/A、-1661 A/G多態(tài)位點基因型及等位基因分布情況。采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析并探討CT60 G/A、-1661 A/G多態(tài)位點與中國四川地區(qū)漢族人群膀胱癌易感性之間關系。用t檢驗或X2檢驗比較人口學特征,采用X2檢驗進行對照組人群Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗;并以X2檢驗對病例組及對照組相應進行檢驗,比較基因型差異;以非條件logistic回歸分析統(tǒng)計不同基因模型和膀胱癌的遺傳易感性、臨床特征、環(huán)境影響因素之間是否有聯(lián)系,統(tǒng)計結果以比值比(odds ratio,OR)、95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示,均以P0.05為有統(tǒng)計學意義。結果:1.兩組間年齡、性別分布無統(tǒng)計學差異(P0.05);吸煙、飲酒在病例組和對照組中有顯著統(tǒng)計學差異(P0.001,P=0.029)。2.通過對CTLA-4 CT60G/A、-1661A/G對照組群體進行遺傳平衡定律檢驗,統(tǒng)計結果顯示P0.05,兩個基因位點差異無統(tǒng)計學意義,對照組群體人群基因型頻率滿足Hardy-Weinberg遺傳定律平衡,對照組群體人群代表性良好。3.CTLA-4 CT60G/A位點基因型頻率在兩組的分布差異有統(tǒng)計學意義(X2=8.74,P=0.013),等位基因頻率在兩組的分布差異無統(tǒng)計學意義(X2=2.783,P=0.095);CTLA-4-1661A/G位點基因型頻率在兩組的分布差異有統(tǒng)計學意義(X2=7.689,P=0.021),等位基因頻率在兩組的分布差異有統(tǒng)計學意義(X2=7.360,P=0.007)。4.CTLA-4CT60G/A GG可使膀胱癌的患病風險增加1.239倍,OR(95%CI)為1.239(1.039,1.478),P=0.017,校正混雜因素(如性別、年齡、飲酒以及吸煙等)后OR(95%CI)為1.289(1.065,1.559),P=0.009。CTLA-4-1661A/G AG+GG可增加膀胱癌患病風險1.549倍,其OR為(95%CI)1.549(1.093~2.195),P=0.014;校正混雜因素(如性別、年齡、飲酒以及吸煙等因素)后OR(95%CI)為1.696(1.162~2.474),P=0.006;等位基因模型中,G等位基因型和A等位基因型比較,人群膀胱癌發(fā)病風險顯著增加,OR(95%CI)為1.506(1.119~2.027),P值=0.007。5.在CTLA-4 CT60G/A顯性基因模型下進一步分層分析發(fā)現(xiàn)在年齡≥65歲的人群中,AG+AA基因型增加膀胱癌的發(fā)病風險(P0.05);對是否吸煙進行分層分析,結果無統(tǒng)計學意義(P0.05);在CTLA-4-1661A/G顯性基因模型下進一步分層分析發(fā)現(xiàn)按年齡分分層分析無統(tǒng)計學意義(P0.05);對性別進行分層分析,男性-1661A/G AG+GG基因型均有增加膀胱癌的發(fā)病風險(P0.05);對研究對象是否飲酒進行分層分析時,結果無統(tǒng)計學意義(P0.05)。6.非條件logistic回歸分析時,通過校正吸煙、飲酒、性別、年齡等因素,CTLA-4 CT60G/A各個基因模型與膀胱癌臨床分級、分期、轉移之間無相關性,P值均無統(tǒng)計學意義(P0.05)。CTLA-4-1661A/G基因位點病例組中顯性模型AG/GG基因型分別與膀胱癌分期、轉移相關,OR、95%置信區(qū)間、P值分別為0.514(0.294~0.899)、P=0.02;0.415(0.212~0.812)、P=0.01。結論:1.CTLA-4 CT60 G/A位點基因型頻率在病例組及對照組的分布差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);Logistic回歸分析顯示:CT60G/A GG使膀胱癌患病風險增加1.239倍,P=0.017;A、G等位基因頻率分布無統(tǒng)計學意義(X2=2.783,P=0.095);不同基因模型與膀胱癌臨床分級、分期、轉移之間無相關性(P0.05);故尚未發(fā)現(xiàn)CTLA-4 CT60G/A多態(tài)位點與膀胱癌遺傳易感性相關。2.CTLA-4-1661A/G位點基因型頻率在病例組及對照組的分布差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);Logistic回歸分析顯示:-1661A/G AG+GG使膀胱癌患病風險增加1.696倍,P=0.014;G等位基因型和A等位基因型比較,人群膀胱癌發(fā)病風險顯著增加(P=0.007);顯性模型分別與膀胱癌分期和轉移有統(tǒng)計學意義(P0.05)。故CTLA-4-1661A/G多態(tài)位點與四川地區(qū)漢族人群膀胱癌遺傳易感性相關,AG/GG基因型可能與膀胱癌的分期、轉移相關;
【圖文】：

無模糊干擾條帶，，表明所擴增的 PCR產(chǎn)物具有較高的濃度，未擴增出其他無關干擾基因產(chǎn)物（見圖1、2）。圖 1：CTLA-4CT60G/A 基因多態(tài)位點 PCT-RFLP 酶切電泳圖片F(xiàn)igure 1: CTLA-4CT60G/Apolymorphic site of PCT-RFLPmacrore-striction image1、2、4、6 為 GG 型（244bp+150bp）；3 為 AG 型（394bp+244bp+150bp)；5 為 AA 型（394bp）圖 2：CTLA-4-1661A/G 基因多態(tài)位點 PCT-RFLP 酶切電泳圖片F(xiàn)igure 2: CTLA-4-1661A/G polymorphic site of PCT-RFLPmacrore-striction image1、2、3、4、7、9 為 AA 型（347bp+139

圖 2：CTLA-4-1661A/G 基因多態(tài)位點 PCT-RFLP 酶切電泳圖片F(xiàn)igure 2: CTLA-4-1661A/G polymorphic site of PCT-RFLPmacrore-striction image1、2、3、4、7、9 為 AA 型（347bp+139bp）；5、6 為 AG 型（486bp+347bp+139bp)8 為 GG 型（486bp）
【學位授予單位】：西南醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R737.14

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本文編號：2596990