【摘要】：骨質(zhì)疏松癥是常見(jiàn)的系統(tǒng)性骨病,特點(diǎn)是骨量減少、骨密度(BMD)降低,從而增加骨折風(fēng)險(xiǎn),絕經(jīng)后婦女由于雌激素水平下降,是發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的重要影響因素。骨質(zhì)疏松性骨折后果嚴(yán)重,給家庭、社會(huì)和醫(yī)療系統(tǒng)都帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。骨質(zhì)疏松癥作為復(fù)雜疾病由多個(gè)微效基因和環(huán)境共同作用,并且與遺傳、性別、年齡、運(yùn)動(dòng)、飲食、吸煙、飲酒、激素和健康狀態(tài)等因素相關(guān)。低骨密度使骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。骨密度估計(jì)的遺傳力高達(dá)0.85。近年來(lái),國(guó)際上普遍應(yīng)用全基因組關(guān)聯(lián)分析法(GWAS)鑒定復(fù)雜疾病候選基因。然而,基于單核苷酸多態(tài)性(SNP)的GWAS研究包括一些薈萃分析,僅解釋了不到6%的骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)。丟失的遺傳力可能是由于其他基因組機(jī)制,如基因之間的聯(lián)合效應(yīng)等。在對(duì)復(fù)雜疾病的研究中表明,基因-基因相互作用解釋了部分遺傳風(fēng)險(xiǎn)。由于基于GWAS的研究結(jié)果關(guān)注的是P5×10-8的SNP,這樣可能丟失了大量有生物學(xué)意義的作用位點(diǎn)信息。目前,科學(xué)家們已將注意力轉(zhuǎn)向挖掘GWAS結(jié)果以外的重要生物學(xué)信息。利用網(wǎng)絡(luò)分析尋找疾病候選基因是一個(gè)新興的方法,該方法提高了疾病基因檢測(cè)能力并為解釋疾病產(chǎn)生過(guò)程中的生物學(xué)過(guò)程提供了更新更深刻的理解。網(wǎng)絡(luò)分析是構(gòu)建具有表達(dá)相似性的群集基因的網(wǎng)絡(luò),在這樣的基因網(wǎng)絡(luò)中可以挖掘到超出GWAS水平的信息。本研究從2069個(gè)高加索白人樣本中選出分別具有高骨密度和低骨密度的77名女性樣本,從外周血單核細(xì)胞表達(dá)探針出發(fā),利用加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析方法尋找與骨密度顯著相關(guān)的協(xié)同表達(dá)的基因集,并進(jìn)一步鑒定與骨密度表型顯著關(guān)聯(lián)的基因集中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因,作為后續(xù)研究的候選基因。該基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)果得出了10個(gè)基因共表達(dá)模塊,其中模塊pink和模塊black被證實(shí)與骨密度之間存在顯著關(guān)聯(lián)。對(duì)這兩個(gè)模塊進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),模塊black中的主成分基因以及模塊中的中心節(jié)點(diǎn)基因(hub基因)都參與了重要生物學(xué)過(guò)程。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在模塊black的hub基因中RPL13A,RPL0和SNORNA32A基因與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨分化過(guò)程有關(guān),并且這些基因共同位于蛋白質(zhì)生物合成的基因通路中。同時(shí),模塊black與骨密度顯著相關(guān)這一結(jié)果在GEFOS-2數(shù)據(jù)集中的腰椎骨密度表型相關(guān)性數(shù)據(jù)中得到支持。本研究結(jié)果提示模塊black可能在女性骨代謝和骨質(zhì)疏松中起到重要作用。本研究同時(shí)關(guān)注了對(duì)該骨質(zhì)疏松樣本中與骨密度共遺傳的多效性基因的探索。本研究在全基因組水平上利用雙變量全基因組關(guān)聯(lián)分析方法,采用加性遺傳模型在這2069個(gè)高加索人中鑒定與骨密度和飲酒行為變量同時(shí)相關(guān)聯(lián)的多效性SNPs/loci。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在男性樣本中DYNC2H1基因同時(shí)與飲酒和腰椎骨密度具有顯著遺傳相關(guān)性。同時(shí)在男性中還發(fā)現(xiàn)了GRIK4基因可能與髖部、腰椎和全身骨密度及飲酒共相關(guān)。然而,IL1RN可能與女性全身骨密度和飲酒共相關(guān),此外OPRM1可能與女性髖部、腰椎以及全身骨密度和飲酒水平同時(shí)相關(guān)聯(lián)。
【圖文】：

圖 2 - 1 樣 本系 統(tǒng) 聚 類(lèi) 與 BM D 表 型對(duì) 應(yīng) 信 息 2 .3 .2 網(wǎng) 絡(luò)構(gòu) 建 參 數(shù)選 擇 根據(jù) 無(wú) 尺 度分 布 網(wǎng) 絡(luò)結(jié) 構(gòu) 的 選擇 標(biāo) 準(zhǔn) ，首先 對(duì) 網(wǎng) 絡(luò)中 連 接 節(jié)點(diǎn) 的 個(gè) 數(shù)的 對(duì) 數(shù) l og ( k )與 該 節(jié)點(diǎn) 出 現(xiàn)的 概 率的 對(duì) 數(shù) l og ( p ( k ) )按 權(quán)重 系 數(shù) p 的不 同 進(jìn)行 作 圖 。圖 2- 2 中左 圖 橫軸 代 表 β 取 值的 不同 ，縱 軸 為 l og (k ) 與 l og ( p( k ) )的 關(guān)聯(lián) 系 數(shù) 。圖 2- 2 中右 圖 橫 軸 代 表 不 同 的 β 取 值 ， 縱 軸 代 表 對(duì) 應(yīng) 的 基 因 鄰 接 函 數(shù) 的 均 值 。 本 研 究 選 擇l og ( k) 與 l o g( p( k ) ) 的 關(guān) 聯(lián) 系 數(shù) 最 接 近 0. 9 的 β = 10 ， 作 為 最 小 的 能 夠 滿(mǎn) 足 無(wú) 尺 度 分布網(wǎng) 絡(luò) 的參 數(shù) ，進(jìn) 行 后續(xù) 基 因共 表 達(dá)網(wǎng) 絡(luò) 模塊 的 構(gòu)建 。

圖 2 - 2 設(shè) 定不 同 的 權(quán)重 參 數(shù)比 較 l og ( k) 與 l og ( p( k ) )相 應(yīng) 的關(guān) 聯(lián) 系 數(shù) 2 .3 .3 構(gòu)建 基因 共 表 達(dá)網(wǎng) 絡(luò) 在構(gòu) 建 共 表達(dá) 網(wǎng) 絡(luò) 時(shí)， 我 們 定義 每 個(gè) 共表 達(dá) 的 基 因模 塊 （ 子網(wǎng) 絡(luò) ） 中 基 因 數(shù) 目最 少 的 為 30 ，， 采用 動(dòng) 態(tài) 剪 切樹(shù) 法 構(gòu) 建了 基 因 網(wǎng) 絡(luò)模 塊 ， 如圖 2- 3 所示 。
【學(xué)位授予單位】：湖南師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R580

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本文編號(hào)：2551577