【摘要】：聽力損失是一種比較常見的聽力缺陷疾病,給患者的正常生活帶來了極大的不便,同時給家人和社會帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。據(jù)報道,近60%先天性耳聾的發(fā)生和遺傳有緊密的聯(lián)系,線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)突變是導(dǎo)致非綜合征型耳聾(non-syndromic hearing loss,NSHL)的重要原因之一,且氨基糖苷類抗生素(aminoglycoside antibiotics,AmAn)的使用是mtDNA突變致聾的主要誘因,但目前對于哪些mtDNA突變位點與NSHL存在相關(guān)性還不是很清楚。目前,新生兒耳聾基因篩查日益廣泛,通過篩查耳聾相關(guān)mtDNA突變位點和其他基因相關(guān)突變位點,預(yù)防氨基糖苷類抗生素致聾(aminoglycoside antibiotics induced deafness,AAID)和遲發(fā)性聽力損失的發(fā)生,進(jìn)而降低耳聾的發(fā)生率。本文主要研究與NSHL和AAID顯著相關(guān)的mtDNA突變位點并且進(jìn)一步研究通過篩查這些mtDNA突變位點和其他已經(jīng)明確的耳聾基因熱點突變位點是否可以降低NSHL的發(fā)生率。為了系統(tǒng)地分析已報道的mtDNA突變位點在不同種族中NSHL和AAID的相關(guān)性,本研究對43篇文獻(xiàn)中的122個mtDNA突變位點與NSHL的相關(guān)性進(jìn)行了評估,發(fā)現(xiàn)了8個位點與NSHL顯著相關(guān),其中7個位點(961ins/del,A1382C,A1555G,C1494T,G988A,A1557C,C1009T)位于MT-RNR1上,1個位點(G15927A)位于MT-TT上。6個位點(A1027G,A1555G,A839G,C1494T,T1095C,T1107C)與AAID顯著相關(guān)。經(jīng)RNA折疊模型分析和保守性分析,發(fā)現(xiàn)這6個位點在不同物種中高度保守且其中5個位點(A1555G,A839G,C1494T,T1095C,T1107C)可能位于12S rRNA基因AmAn的結(jié)合區(qū),表明這些位點突變可能會導(dǎo)致12S rRNA結(jié)構(gòu)變異,增強(qiáng)其與AmAn的結(jié)合,進(jìn)而導(dǎo)致AAID的發(fā)生。將薈萃分析鑒定的在亞洲人群中與NSHL和AAID顯著相關(guān)的mtDNA位點(A1555G,C1494T)和已報道的在亞洲人群中與NSHL顯著相關(guān)的突變位點(GJB2235delC,SLC26A4 A919G)納入武漢地區(qū)新生兒耳聾基因篩查研究。采用熒光定量PCR方法結(jié)合測序法檢測上述四個位點。本研究從66281例新生兒中篩查出2001例耳聾基因突變者,4位點總檢出率為3.018%。根據(jù)本次的檢測結(jié)果可以對攜帶基因突變的新生兒提早制定相應(yīng)的干預(yù)措施,有助于降低武漢地區(qū)耳聾的發(fā)病率;建立了一套關(guān)于大規(guī)模耳聾基因篩查流程;繼續(xù)跟蹤攜帶基因突變的新生兒的耳聾發(fā)病情況以評估基因篩查的效益。綜上所述,本研究利用薈萃分析的方法探討了mtDNA突變與NSHL和AAID的相關(guān)性,與NSHL和AAID顯著相關(guān)的突變位點可以作為新生兒耳聾易感基因篩查的候選位點,進(jìn)而將薈萃分析鑒定出的mtDNA A1555G和C1494T兩位點納入武漢地區(qū)新生兒耳聾基因篩查研究,進(jìn)而通過大規(guī)模耳聾基因篩查,降低耳聾的發(fā)病率。
[Abstract]:Hearing loss is a relatively common hearing impairment disease, which brings great inconvenience to patients' normal life, and brings great economic pressure to family and society at the same time. It is reported that nearly 60% of congenital deafness is closely related to heredity. Mitochondrial DNA (mitochondrial DNA,mtDNA mutation is one of the important causes of non-syndromic deafness (non-syndromic hearing loss,NSHL), and aminoglycoside antibiotic (aminoglycoside antibiotics, The use of AmAn is the main cause of deafness caused by mtDNA mutation, but it is not clear which mtDNA mutation sites are correlated with NSHL. At present, gene screening for neonatal deafness is becoming more and more widespread. By screening deafness related mtDNA mutation sites and other gene related mutation sites, the occurrence of aminoglycoside antibiotic induced deafness (aminoglycoside antibiotics induced deafness,AAID) and delayed hearing loss is prevented. And then reduce the incidence of deafness. In this paper, we studied the mtDNA mutation sites significantly related to NSHL and AAID and further studied whether screening these mtDNA mutation sites and other hot spot mutation sites of deafness gene could reduce the incidence of NSHL. In order to systematically analyze the correlation between NSHL and AAID in reported mtDNA mutation loci in different ethnic groups, 122 mtDNA mutation sites in 43 articles were evaluated for their correlation with NSHL, and 8 sites were found to be significantly correlated with NSHL. Seven loci (961insdelA1382CMT-RNR1 A1555GN C1494TG1494TG988A1557CU C1009T) were located on MT-RNR1, one locus (G15927A) was located on MT-TT, and six loci (A1027GUA1555GMT-RNR1 A839GC1494TC1494TT1095CT1107C) were significantly correlated with AAID. By RNA folding model analysis and conserved analysis, it was found that the six loci were highly conserved in different species and that five of them (A1555GN A839GC1494TT1095CRNA T1107C) might be located in the binding region of 12s rRNA gene AmAn. These mutations may lead to structural variation of 12s rRNA, enhance its binding with AmAn, and lead to the occurrence of AAID. The mtDNA loci (A1555GG, C1494T) and GJB2235delC,SLC26A4 A919G (GJB2235delC,SLC26A4 A919G), which were significantly associated with NSHL and AAID, were identified by meta-analysis in Asian population and were included in the genetic screening study of neonatal deafness in Wuhan. The four loci were detected by fluorescence quantitative PCR and sequencing. In this study, 2001 deafness gene mutants were screened from 66281 newborns. The total detection rate of 4 loci was 3.018. According to the results of this test, early intervention measures can be made for newborns with gene mutation, which will help to reduce the incidence of deafness in Wuhan, and establish a set of screening procedures for large-scale deafness gene. Continue to track deafness in newborns with mutations to assess the effectiveness of genetic screening. To sum up, we used meta-analysis to explore the correlation between mtDNA mutation and NSHL and AAID. The mutation sites significantly related to NSHL and AAID could be used as candidate sites for screening susceptibility genes for neonatal hearing loss. Then, the mtDNA A1555G and C1494T loci identified by meta-analysis were included in the screening study of newborn deafness gene in Wuhan area, and the incidence of deafness was reduced through large-scale deafness gene screening.
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R764.43

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本文編號：2427764