【摘要】：目的阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是發(fā)生于老年期或者老年前期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變,主要特征表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能損害和行為障礙,屬于老齡人群最常見的癡呆類型,約占老年期癡呆的50%~70%。臨床一般將AD以65歲為界限,分為早發(fā)型AD(early-onset AD,EOAD)和晚發(fā)型AD(Late-onset AD,LOAD)。無(wú)論EOAD還是LOAD都被證實(shí)與遺傳密切相關(guān),其中EOAD多表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳,而LOAD的遺傳模式較為復(fù)雜,可能是遺傳、環(huán)境和代謝共同作用的結(jié)果,其中APOE基因是最為公認(rèn)的LOAD易患基因,APOEε4基因攜帶者是散發(fā)性AD的高危人群。細(xì)胞生物學(xué)以及流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝改變?cè)贚OAD患者中普遍存在,但目前缺乏對(duì)于脂質(zhì)代謝與LOAD相關(guān)性的基因調(diào)控方面的研究。研究業(yè)已證實(shí)APOE基因突變僅與不到50%的易感個(gè)體發(fā)病相關(guān),提示AD其他的遺傳學(xué)危險(xiǎn)因素未被發(fā)現(xiàn)。表觀遺傳學(xué)信息主要負(fù)責(zé)執(zhí)行DNA遺傳信息的指令的時(shí)機(jī)和方式,包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA比如miRNA的調(diào)控3個(gè)方面。遺傳和表觀遺傳改變可能影響腦組織miRNA表達(dá),失調(diào)的Micro RNAs(miRNAs)與β淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)的產(chǎn)生、Tau蛋白的病理性沉積、突觸可塑性、炎性反應(yīng)等有關(guān)。同時(shí)表觀遺傳學(xué)的信息改變是可以逆轉(zhuǎn)的,從而為治療提供了新的途徑。miRNAs發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后下調(diào)作用,它們對(duì)靶基因的3’非編碼區(qū)(UTR)的靶序列可能因單核苷酸基因多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)而改變。miRNAs參與脂質(zhì)相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控,包括凝聚素基因(Clusterin gene,CLU)、脂蛋白脂酶基因(Lipoprotein lipase gene,LPL)以及低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6基因(LDL receptor related protein6 gene,LRP6)。這些基因的miRNAs結(jié)合區(qū)域的基因多態(tài)性可能通過(guò)miRNAs調(diào)控的途徑介導(dǎo)AD的發(fā)病。CLU又稱載脂蛋白J(apolipoprotein J,Apo J),是AD的第3風(fēng)險(xiǎn)基因,位于染色體8p21-p12區(qū)域,即AD的興趣區(qū)域,參與LOAD 9%的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。LPL屬于甘油三酯(triglyceride,TG)代謝的關(guān)鍵酶,LPL基因位于人類染色體8p22,LPL基因的SNPs與AD的病理過(guò)程顯著相關(guān),LPL可與APOE及其受體LRP相互作用,而APOE和LRP都有增加AD風(fēng)險(xiǎn)的基因多態(tài)性。LPL可以與AD相關(guān)蛋白Aβ直接相互作用,從而促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)葡糖胺葡聚糖依賴的Aβ的內(nèi)吞。LPL正常功能受到影響后,可能會(huì)導(dǎo)致Aβ清除障礙,最終加劇AD的發(fā)生和進(jìn)展。LRP和淀粉樣前體蛋白、配體APOE等共存于AD的病理特征之一即老年斑中,并調(diào)節(jié)著淀粉樣前體蛋白和載脂蛋白E的代謝。人類LRP6基因定位于染色體12p11.2-p13.3,之前的研究提示,LRP6δ3 m RNA在AD腦中與對(duì)照組相比水平明顯擴(kuò)增,所以LRP6的SNPs基因多態(tài)性與AD相關(guān)。為此根據(jù)Target Scan、miR-base數(shù)據(jù)庫(kù)篩選,我們探討如下6個(gè)基因的miRNA結(jié)合位點(diǎn)與LOAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性,包括:CLU(miRNA-382結(jié)合位點(diǎn)rs9331949)、LPL(miRNA-424/-146b-5p/-15a/16/497結(jié)合位點(diǎn)rs1059507;miRNA-135a/-96/-514結(jié)合位點(diǎn)rs3200218;miRNA-143/-511/-140-5p結(jié)合位點(diǎn)rs3208305;miRNA-210結(jié)合位點(diǎn)rs3735964)以及LRP6(miRNA-601結(jié)合位點(diǎn)rs2160525)6個(gè)基因的3’UTR SNPs。我們通過(guò)基因表達(dá)調(diào)控層面尋找AD的易患基因,期待為AD的診治提供新的理論依據(jù)。方法采用病例對(duì)照研究,從2011年1月到2015年12月,本課題組連續(xù)在青島市立醫(yī)院,青島大學(xué)附屬醫(yī)院,青島市海慈醫(yī)院和市內(nèi)四區(qū)的其它醫(yī)院,以及周邊的幾所市級(jí)醫(yī)院收集AD病例,同期在上述醫(yī)院的健康查體中心收集健康對(duì)照,包括2338例獨(dú)立觀察對(duì)象:其中LOAD患者984例,健康對(duì)照1354例。所有納入對(duì)象均出生于山東省,常年居住于山東地區(qū)。所有納入病例和對(duì)照的研究對(duì)象的年齡均大于65歲且互相之間無(wú)血緣關(guān)系。病例組和對(duì)照組年齡、性別均匹配。所有入選病例均獲得了其本人或其監(jiān)護(hù)人的知情同意。研究對(duì)象或其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書,而且本研究由青島市市立醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)。所有研究對(duì)象根據(jù)1984年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s disease and Related Disorders Association,NINCDS-ADRDA)對(duì)于“很可能的AD”的定義對(duì)患者進(jìn)行診斷,其中我們對(duì)受試者進(jìn)行簡(jiǎn)易的精神狀態(tài)量表和日常行為功能量表測(cè)試;健康對(duì)照組認(rèn)知功能及日常生活能力正常,自身與以往相比無(wú)明顯下降且與常人無(wú)明顯差別;所有研究對(duì)象年齡大于65歲,并且排除有嚴(yán)重影響神經(jīng)系統(tǒng)功能的內(nèi)科疾病患者。采集清晨空腹時(shí)肘正中靜脈血,采用Wizard染色體DNA提純?cè)噭┖型ㄟ^(guò)靜脈全血提取染色體DNA。我們進(jìn)行了rs9331949、rs1059507、rs3200218、rs3208305、rs3735964以及rs2160525位點(diǎn)的3’UTR SNPs及APOE基因分型檢測(cè)。rs3208305,rs2160525,rs1059507和rs9331949位點(diǎn)的SNP基因型檢測(cè)原理是雙連接和多重?zé)晒饩酆厦告湻磻?yīng)。rs3735964和rs3200218多態(tài)性檢測(cè)原理是聚合酶鏈反應(yīng)-連接酶檢測(cè)反應(yīng)。APOE基因型的檢測(cè)根據(jù)Donohoe等所敘述的方法,我們通過(guò)對(duì)其擴(kuò)增產(chǎn)物長(zhǎng)度的判斷,把Apo E三種常見的等位基因ε2,ε3,ε4攜帶情況分為E2/2,E2/3,E2/4,E3/3,E3/4及E4/4等6種基因型。計(jì)算病例組和對(duì)照組基因型的Hardy-Weinberg平衡(Hardy-Weinberg equilibrium,HWE)擬合優(yōu)度。AD病例組和對(duì)照組分為APOEε4陽(yáng)性和陰性亞組,采用χ2檢驗(yàn)計(jì)算其基因型和等位基因分布差異,包括P值,比值比(Odds Ratio,ORs),95%置信區(qū)間(confidence intervals,CIs)。校正性別、APOEε4情況和發(fā)病年齡或檢查年齡后,通過(guò)多變量Logistic回歸分析計(jì)算OR值和95%CIs,以評(píng)估如下3個(gè)模型的基因型和等位基因與AD的關(guān)聯(lián)性,賦值情況:顯性模型為1(aa+Aa)和0(AA),隱性模型為1(aa)和0(Aa+AA),疊加模型為0(AA)和1(Aa)和2(aa)(A代表主要等位基因,a代表次要最小等位基因)。針對(duì)基因優(yōu)化模型的SNP-APOE的交互作用進(jìn)行了計(jì)算。數(shù)據(jù)分析采用SPSS19.0分析軟件,P0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最后進(jìn)行連鎖不平衡和單體型分析,驗(yàn)證LPL的4個(gè)位點(diǎn)是否與LOAD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)。結(jié)果納入的研究對(duì)象中,LOAD患者984例,年齡和性別相匹配的健康對(duì)照者1354例,年齡(P=0.186)和性別(P=0.068)在病例組和對(duì)照組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LOAD組的發(fā)病年齡與對(duì)照組的檢查時(shí)年齡相比較)。病例組的MMSE評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P0.001)。APOEε4等位基因情況在LOAD組和對(duì)照組中差別有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001);APOEε4基因在亞組中增加2.44倍LOAD患病風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.44;95%CI::1.98~3.00;P0.001)。HWE檢驗(yàn)證實(shí),除rs3208305以外,研究中的檢測(cè)SNPs符合H-W平衡。重新檢查基因分型未發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤,推測(cè)這種不平衡可能是由于樣本規(guī)模、人群地域分配、隨機(jī)遺傳漂變等其他不確定的因素造成的。基于對(duì)照組所檢測(cè)到的最小等位基因頻率,我們研究的樣本量在0.05的差異性水平上具有超過(guò)80%的統(tǒng)計(jì)學(xué)功效來(lái)檢測(cè)比值比(odds ratio,OR),這提示本研究對(duì)象具有很好的中國(guó)漢族人群的代表性。在總體的樣本中,我們僅觀察到rs9331949(P0.001,Pc=0.001)和rs3735964(P=0.006,Pc=0.036)在病例組和對(duì)照組的基因分布中差異有顯著性。在調(diào)整了年齡、性別和APOEε4等位基因情況后,rs9331949與LOAD的相關(guān)性仍然存在。與此同時(shí),rs9331949等位基因C的出現(xiàn)增加1.3倍的AD患病風(fēng)險(xiǎn)(P0.001,OR=1.30,95%CI=1.14~1.50)。根據(jù)APOEε4情況進(jìn)行攜帶者和非攜帶者的分組,在總樣本中,我們發(fā)現(xiàn)rs3200218和APOEε4的交互作用。對(duì)于rs9331949,基因型和等位基因頻率在LOAD組和對(duì)照組中APOEε4攜帶者和非攜帶者中存在顯著性差異,最小等位基因(等位基因C)者顯著增加了LOAD風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)行Bonferroni調(diào)整后,基因型和等位基因頻率僅在APOEε4非攜帶者中有顯著性差異。對(duì)于rs3200218,APOEε4攜帶者中,LOAD組和對(duì)照組有顯著性差異,最小等位基因(等位基因G)明顯增加了LOAD風(fēng)險(xiǎn)。然而,這種顯著性的差異在Bonferroni調(diào)整后消失;其他四種SNPs的基因型和等位基因頻率與AD的患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)。進(jìn)行了多元Logistic回歸分析以評(píng)估6種SNPs在總樣本、APOEε4攜帶者和非攜帶者LOAD的作用(在總體樣本中調(diào)整性別、發(fā)病或檢查年齡和APOEε4攜帶情況,對(duì)APOEε4攜帶者和非攜帶者僅做性別和年齡的調(diào)整)。對(duì)于rs9331949,進(jìn)行Bonferroni調(diào)整后,疊加模型和隱性模型顯示與LOAD相關(guān)。但在APOEε4非攜帶者中,僅有隱性模型在Bonferroni調(diào)整后顯示與LOAD相關(guān)(OR=2.09,95%CI=1.45~3.02,Pc=0.02).其他5個(gè)SNPs在Bonferroni調(diào)整后,在上述三個(gè)遺傳學(xué)模型中在總樣本、APOEε4攜帶者和非攜帶者與LOAD風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系不明確。連鎖不平衡和單體型分析提示,4種SNPs(rs1059507,rs3200218,rs3208305和rs3735964)在所有3個(gè)數(shù)據(jù)集中形成1個(gè)單體型(總樣本:D’=1.0,r2=0.01)。3種SNPs(rs1059507,rs3208305和rs3735964)在APOEε4攜帶者中形成1個(gè)單體型(APOEε4等位基因攜帶者:D’=1.0,r2=0.011)。4種SNPs(rs1059507,rs3200218,rs3208305和rs3735964)在APOEε4非攜帶者中形成1個(gè)單體型(APOEε4等位基因非攜帶者:D’=1.0,r2=0.376)。進(jìn)一步,在總樣本、APOEε4非攜帶者中,我們發(fā)現(xiàn)4個(gè)SNPs形成4個(gè)單體型(TCCA,TCCG,ATCA,ACAA),但是他們?cè)谌魏螖?shù)據(jù)集中與LOAD風(fēng)險(xiǎn)都無(wú)明顯相關(guān)(P0.05)。此外,3個(gè)單體型(TCC,ATC,ACA)在APOEε4攜帶者中有3種SNPs形成(P0.05)。連鎖不平衡和單體型分析提示LPL4個(gè)位點(diǎn)與LOAD風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)。結(jié)論:1、APOEε4基因攜帶者能夠增加2.44倍LOAD患病風(fēng)險(xiǎn)。2、CLU 3’UTR miRNA結(jié)合區(qū)的rs9331949位點(diǎn)基因多態(tài)性與LOAD相關(guān),rs9331949等位基因C的出現(xiàn)增加1.3倍的AD患病風(fēng)險(xiǎn)。3、在APOEε4等位基因非攜帶者亞組中,rs9331949基因多態(tài)性仍與LOAD顯著相關(guān)。4、LPL(rs1059507、rs3200218、rs3208305、rs3735964)以及LRP6(rs2160525)3’UTR miRNA結(jié)合區(qū)基因多態(tài)性未發(fā)現(xiàn)與LOAD相關(guān)。我們的研究為揭示脂質(zhì)代謝相關(guān)基因?qū)е掳柎暮Ｄ〉陌l(fā)病機(jī)制和生物標(biāo)志物提供初步理論證據(jù);為表觀遺傳學(xué)在AD的診治研究構(gòu)建理論基礎(chǔ)。該3’UTR SNPs針對(duì)LOAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的作用機(jī)制有待于未來(lái)更多的研究,同時(shí)也為全面了解AD的發(fā)病和進(jìn)展以及AD的治療提供了更多途徑。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.16

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9 李楠;人源性阿爾茨海默病噬菌體抗體庫(kù)的構(gòu)建及Aβ單鏈抗體的篩選與初步效價(jià)研究[D];鄭州大學(xué);2016年

10 劉肖;工頻磁場(chǎng)對(duì)阿爾茨海默病發(fā)生的影響及其機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 蔣剛;蟻群算法在求解阿爾茨海默病最優(yōu)微陣列上的應(yīng)用[D];四川師范大學(xué);2011年

2 周江霖;應(yīng)用點(diǎn)著色聚類方法識(shí)別阿爾茨海默病致病基因[D];四川師范大學(xué);2012年

3 方杰;IL-17在阿爾茨海默病中的作用及機(jī)制研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 張穎超;5-氨基吡唑-3-酮衍生物的合成及其生物活性測(cè)試[D];河北大學(xué);2015年

5 付成燕;護(hù)士對(duì)阿爾茨海默病的認(rèn)知及其影響因素的研究[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2014年

6 婁艷芳;非藥物療法干預(yù)阿爾茨海默病的臨床療效研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

7 郭耀鵬;親環(huán)素D抑制劑對(duì)阿爾茨海默病雜種細(xì)胞線粒體功能缺陷的保護(hù)作用[D];蘭州大學(xué);2015年

8 王婧;基于基因芯片微陣列數(shù)據(jù)的可比性識(shí)別阿爾茨海默病的候選基因[D];四川師范大學(xué);2015年

9 陳影影;對(duì)DNA微陣列數(shù)據(jù)的聚類以識(shí)別阿爾茨海默病的相關(guān)基因[D];四川師范大學(xué);2015年

10 閻艷;阿爾茨海默病及輕度認(rèn)知功能障礙患者血清相關(guān)激素水平的改變及其臨床意義[D];蘇州大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：2271050