【摘要】：研究背景及目的結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和死亡率分別位于惡性腫瘤的第三位和第四位。我國(guó)結(jié)直腸癌的死亡率也高居于惡性腫瘤死亡率的第四、五位之間,并呈增加的趨勢(shì),已嚴(yán)重危害人類(lèi)的生命健康。結(jié)直腸癌在分子形成機(jī)制和病理學(xué)形態(tài)上都呈現(xiàn)高異質(zhì)的特點(diǎn),這對(duì)結(jié)直腸癌的診斷、治療方案的選擇、預(yù)后的評(píng)估是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。從分子生物學(xué)的角度看,腫瘤是由于某些染色體上的DNA損傷致使細(xì)胞內(nèi)基因異常表達(dá),導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失控、缺乏分化而異常增生的一類(lèi)復(fù)雜遺傳性疾病。研究腫瘤基因表達(dá)譜、選取特征信息基因是解釋腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制,尋找治療靶點(diǎn)和預(yù)后標(biāo)記的最直接手段。因此本研究旨在研究結(jié)直腸癌腫瘤組織與正常組織的基因表達(dá)譜,挑選差異表達(dá)基因,構(gòu)建結(jié)直腸癌鑒別診斷模型;將非監(jiān)督聚類(lèi)分析與遺傳學(xué)分析相結(jié)合,對(duì)結(jié)直腸癌進(jìn)行分型,并分析不同分型的基因表達(dá)模式及其與臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性;嘗試用預(yù)后指數(shù)對(duì)結(jié)直腸癌患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估,并建立預(yù)后指數(shù)分級(jí),比較預(yù)后指數(shù)分級(jí)與經(jīng)典TNM分期在預(yù)后評(píng)判上的差別;嘗試構(gòu)建TNM分期和預(yù)后指數(shù)分級(jí)聯(lián)合預(yù)測(cè)模型進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。材料與方法收集2006年9月到2012年2月在某醫(yī)院確診并接受手術(shù)治療的127例結(jié)直腸癌患者,收集其術(shù)后切除的結(jié)直腸癌組織和正常組織標(biāo)本,同時(shí)收集包括性別、手術(shù)時(shí)的年齡、腫瘤發(fā)生的位置、手術(shù)時(shí)局部浸潤(rùn)情況、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等資料。選取6對(duì)結(jié)直腸癌腫瘤組織和正常組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄測(cè)序,在差異表達(dá)的基因中,選取表達(dá)差異倍數(shù)大于10的97個(gè)基因,然后進(jìn)行擴(kuò)大樣本驗(yàn)證,最終挑選出差異表達(dá)顯著、方向與測(cè)序一致的75個(gè)基因進(jìn)行后續(xù)研究。采用壽命表法計(jì)算累積生存率,Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素生存分析;采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素生存分析,根據(jù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型給出的回歸系數(shù)計(jì)算每個(gè)患者的預(yù)后指數(shù);采用Logistic回歸模型對(duì)二分類(lèi)觀察結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行多因素分析;采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher's精確檢驗(yàn)進(jìn)行組間構(gòu)成比比較;采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)對(duì)獨(dú)立非正態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析;采用ROC曲線(xiàn)分析評(píng)價(jià)LASSO回歸模型和Logistic回歸預(yù)測(cè)模型的特異度和靈敏度;采用ROC曲線(xiàn)分析評(píng)價(jià)預(yù)后指數(shù)在生存評(píng)判中的價(jià)值;采用非監(jiān)督聚類(lèi)方法進(jìn)行分型研究。研究結(jié)果本研究發(fā)現(xiàn)與RNA-seq結(jié)果一致的75個(gè)結(jié)直腸癌腫瘤組織和正常組織差異表達(dá)基因中有13個(gè)基因的表達(dá)與結(jié)直腸癌患者預(yù)后相關(guān),CPNE8、LOC646627、CDKN2A、ATP6V1A、CA1、SCARA5、BEST4、SCNN1B、KLF9 的高表達(dá)對(duì)預(yù)后不利,DNMT3B、ANLN、DNMT1、DNMT3A的高表達(dá)對(duì)病人預(yù)后有利。將以上13個(gè)基因納入到Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析后發(fā)現(xiàn)有5個(gè)基因與患者預(yù)后獨(dú)立相關(guān):DNMT3B的高表達(dá)對(duì)預(yù)后獨(dú)立有利,LOC646627、SCARA5、CDKN2A、ATP6V1A的高表達(dá)對(duì)預(yù)后獨(dú)立不利。將LASSO分析應(yīng)用于多元線(xiàn)性回歸模型,挑選出18個(gè)結(jié)直腸癌特征基因(MLH1、PLOD3、TGM2、ATP6V1A、SQLE、MET、S100P、MT1M、BEST4、CA7、LOC646627、ANPEP、P2RX1、FOXF2、GAB3、ABI3BP、SCARA5、ADAMDEC1),利用這18個(gè)基因構(gòu)建的結(jié)直腸癌鑒別診斷模型可以將腫瘤組織和正常組織區(qū)分開(kāi),特異度為96.85%,靈敏度為98.43%,準(zhǔn)確度達(dá)97.6%。本研究分別用75個(gè)差異表達(dá)基因、13個(gè)預(yù)后相關(guān)基因、5個(gè)預(yù)后獨(dú)立相關(guān)基因?qū)?27例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行聚類(lèi)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)用13個(gè)基因和5個(gè)基因都可以將患者分成預(yù)后不同的兩類(lèi),但當(dāng)校正年齡、性別及TNM分期之后,發(fā)現(xiàn)5個(gè)基因的聚類(lèi)結(jié)果仍與患者預(yù)后相關(guān),其中DNMT3B在第一分型中高表達(dá),SCARA5、LOC646627、CDKN2A在第二分型中高表達(dá),并且第一分型的預(yù)后優(yōu)于第二分型。利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型提供的回歸系數(shù)計(jì)算127例患者的預(yù)后指數(shù),對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。發(fā)現(xiàn)用5個(gè)預(yù)后獨(dú)立相關(guān)基因計(jì)算的預(yù)后指數(shù)(PI-5gene),對(duì)患者1年、3年、5年生存情況的評(píng)判與13個(gè)預(yù)后相關(guān)基因計(jì)算的預(yù)后指數(shù)(PI-13gene)無(wú)異,但優(yōu)于TNM分期。PI-5gene評(píng)判患者1年、3年、5年生存情況的曲線(xiàn)下面積分別為0.719、0.772、0.772。將PI-5gene與TNM分期聯(lián)合構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測(cè)因子評(píng)判患者1年、3年、5年生存情況,比單用TNM分期分別增加20.98%、29.51%、26.77%的曲線(xiàn)下面積。將預(yù)后指數(shù)分級(jí)加入到TNM分期預(yù)后預(yù)測(cè)模型中,通過(guò)不基于風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的重分類(lèi)改善指數(shù)(cfNRI)評(píng)價(jià)預(yù)后指數(shù)分級(jí)的實(shí)際生存預(yù)測(cè)能力,發(fā)現(xiàn)預(yù)后指數(shù)分級(jí)的加入可以顯著改善模型的1年、3年、5年預(yù)后預(yù)測(cè)能力(P0.001),cfNRI 分別為 0.381、0.507 和 0.465。研究結(jié)論利用LASSO篩選出的結(jié)直腸癌特征基因,同時(shí)構(gòu)建結(jié)直腸癌鑒別診斷模型,對(duì)腫瘤組織和正常組織的區(qū)分具有較高的準(zhǔn)確性,并且該模型的特異度、靈敏度及準(zhǔn)確度均高于傳統(tǒng)的Logistic回歸預(yù)測(cè)模型。基于結(jié)直腸癌腫瘤組織和正常組織的差異基因表達(dá)譜,用非監(jiān)督聚類(lèi)方法可以對(duì)結(jié)直腸癌進(jìn)行分型研究,分型結(jié)果對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展具有一定的解釋力。我們建立的預(yù)后指數(shù)在評(píng)判結(jié)直腸癌患者術(shù)后1年、3年、5年生存情況時(shí)具有較高的準(zhǔn)確性;在此基礎(chǔ)上建立的預(yù)后指數(shù)分級(jí)較TNM分期在預(yù)后評(píng)判上有更高的準(zhǔn)確性;聯(lián)合TNM分期與預(yù)后指數(shù)分級(jí)對(duì)患者的預(yù)后評(píng)價(jià)更加全面和準(zhǔn)確。
[Abstract]:Background and Objective Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors in the world. The morbidity and mortality of colorectal cancer rank the third and fourth in malignant tumors respectively. Colorectal cancer is characterized by high heterogeneity in molecular formation mechanism and pathological morphology, which is a great challenge to the diagnosis, treatment and prognosis of colorectal cancer. The study of tumor gene expression profiles and the selection of characteristic information genes are the most direct means to explain the mechanism of tumorigenesis and development and to find therapeutic targets and prognostic markers. Differentially expressed genes were used to construct the differential diagnosis model of colorectal cancer; unsupervised clustering analysis and genetic analysis were combined to classify colorectal cancer, and the gene expression patterns of different types and their correlation with clinicopathological indexes were analyzed; prognostic index was used to evaluate the prognosis of colorectal cancer patients, and prognostic index was established. Methods 127 patients with colorectal cancer who were diagnosed and treated in a hospital from September 2006 to February 2012 were collected and their postoperative colorectal resection colorectal cancer were collected. Six pairs of colorectal cancer tissues and normal tissues were transcribed and sequenced, and the differentially expressed genes were selected. Seventy-seven genes larger than 10 were selected and validated by enlarged sample. Seventy-five genes with significant difference in expression and consistent direction and sequence were selected for follow-up study. The regression coefficients given by the case risk regression model were used to calculate the prognostic indices of each patient; Logistic regression model was used to analyze the multivariate analysis of binary observation outcome data; _2 test or Fisher's exact test was used to compare the composition ratio among groups; Wilcoxon rank sum test was used to compare and analyze the independent non-normal data; and R. OC curve analysis was used to evaluate the specificity and sensitivity of LASSO regression model and Logistic regression prediction model; ROC curve analysis was used to evaluate the value of prognostic index in survival assessment; unsupervised clustering was used to classify colorectal cancer tissues. The results of this study showed that 75 colorectal cancer tissues and normal groups were consistent with the results of RNA-seq. The overexpression of 13 genes was associated with the prognosis of colorectal cancer patients. The overexpression of CPNE8, LOC646627, CDKN2A, ATP6V1A, CA1, SCARA5, BEST4, SCNN1B, KLF9 was unfavorable to the prognosis of colorectal cancer patients. The overexpression of DNMT3B, ANLN, DNMT1, DNMT3A was beneficial to the prognosis of colorectal cancer patients. Five genes were independently associated with prognosis: high expression of DNMT3B was independently associated with prognosis, and high expression of LOC646627, SCARA5, CDKN2A, ATP6V1A was independently associated with prognosis. LASSO analysis was applied to multiple linear regression model to select 18 colorectal cancer characteristic genes (MLH1, PLOD3, TGM2, ATP6V1A, SQLE, MET, S100P, MT1M, BEST4, C). A7, LOC646627, ANPEP, P2RX1, FOXF2, GAB3, ABI3BP, SCARA5, ADAMDEC1 were used to construct a differential diagnosis model for colorectal cancer. The specificity, sensitivity and accuracy of the model were 96.85%, 98.43% and 97.6% respectively. Seventy-five differentially expressed genes, 13 prognostic-related genes and 5 prognosis-related genes were used in this study. Cluster analysis of 127 patients with colorectal cancer by independent related genes showed that 13 genes and 5 genes could be used to classify the patients into two groups with different prognosis. However, when adjusted for age, sex and TNM stage, the clustering results of 5 genes were still related to the prognosis of patients. DNMT3B was highly expressed in the first type, SCARA5 and LOC were high in the first type. 646627, CDKN2A was highly expressed in the second subtype, and the prognosis of the first subtype was better than that of the second subtype. PI-5 gene was superior to TNM staging in predicting 1 year, 3 years, and 5 years survival. The sub-curve scores of PI-5 gene and TNM staging were 0.719, 0.772 and 0.772, respectively. The prognostic index classification was added to the TNM prognostic prediction model. The actual survival prediction ability of the prognostic index classification was evaluated by the non-risk-based reclassification improvement index (cfNRI). It was found that the prognostic index classification could significantly improve the one-year, three-year, and five-year survival prediction ability of the model. The annual prognostic predictive ability (P 0.001) and cfNRI were 0.381, 0.507 and 0.465, respectively. Conclusion LASSO screening of colorectal cancer characteristic genes, and the construction of colorectal cancer differential diagnosis model, tumor tissue and normal tissue with high accuracy, and the specificity, sensitivity and accuracy of the model are higher than the traditional ones. Logistic regression model. Based on the differential gene expression profiles of colorectal cancer tissues and normal tissues, unsupervised clustering method can be used to classify colorectal cancer. The typing results have some explanatory power for the occurrence and development of colorectal cancer. The prognostic indices were more accurate than TNM staging, and the prognostic evaluation combined with TNM staging and prognostic index grading was more comprehensive and accurate.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R735.34

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 王漢濤 ,Kraemer M.;隨訪(fǎng)危險(xiǎn)因素分析:復(fù)發(fā)和非復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌的比較[J];中國(guó)實(shí)用外科雜志;2001年12期

2 蘇森;患結(jié)直腸癌婦女后代癌癥的危險(xiǎn)性增加[J];中國(guó)腫瘤;2001年06期

3 汪一虹;在確定的法國(guó)人群中年齡<45歲結(jié)直腸癌病人與≥45歲結(jié)直腸癌病人的比較[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(消化系疾病分冊(cè));2002年01期

4 李會(huì)晨;結(jié)直腸癌解剖位置的連續(xù)性右向遷移[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).外科學(xué)分冊(cè);2003年03期

5 李志霞;結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的綜合治療[J];中華胃腸外科雜志;2003年06期

6 何建苗,蒲永東,曹志宇,劉衛(wèi)平;老年人結(jié)直腸癌186例的外科治療[J];中華胃腸外科雜志;2003年05期

7 保紅平,方登華,高瑞崗,李奎,張雪松,劉天錫;青年人結(jié)直腸癌臨床病理分析[J];中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志;2004年01期

8 章江;;監(jiān)測(cè)結(jié)直腸癌非常必要[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)情報(bào);2004年04期

9 郜文秀,楊艷芳,梁小波,李耀平,李佩珍;細(xì)胞粘附分子變異體在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及預(yù)后[J];中國(guó)公共衛(wèi)生;2005年07期

10 Nozawa T. ,Enomoto T. ,Koshida Y. ,M. Kuranami,王志宇;人結(jié)直腸癌黏膜下血小板源性?xún)?nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子特異性增強(qiáng)表達(dá)[J];世界核心醫(yī)學(xué)期刊文摘(胃腸病學(xué)分冊(cè));2005年06期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 鄭樹(shù);;結(jié)直腸癌預(yù)后與轉(zhuǎn)移相關(guān)因素分析[A];2005年浙江省腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議全國(guó)大腸癌轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的診治研討會(huì)學(xué)術(shù)論文集[C];2005年

2 鄒一峰;吳小劍;蘭平;;結(jié)直腸癌免疫治療新進(jìn)展[A];第十一次全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合大腸肛門(mén)病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2006年

3 郁寶銘;;結(jié)直腸癌治療的進(jìn)展及其新理念[A];2006年浙江省肛腸外科學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2006年

4 王錫山;;結(jié)直腸癌治療的困惑之我見(jiàn)[A];第九屆全國(guó)腫瘤轉(zhuǎn)移學(xué)術(shù)大會(huì)暨2011年黑龍江省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)年會(huì)報(bào)告集[C];2011年

5 秦建平;;未病思想中的結(jié)直腸癌預(yù)防[A];貴州省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肛腸學(xué)會(huì)第五屆學(xué)術(shù)交流會(huì)暨新技術(shù)新進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2012年

6 高文慶;陳會(huì)林;童蕾;陸松春;;老年梗阻性結(jié)直腸癌診療體會(huì)(附42例報(bào)告)[A];首屆“之江中醫(yī)藥論壇”暨浙江省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)2011年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2011年

7 王啟遠(yuǎn);周長(zhǎng)江;高云飛;徐巖;李坤;;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與結(jié)直腸癌[A];《中華急診醫(yī)學(xué)雜志》第八屆組稿會(huì)暨急診醫(yī)學(xué)首屆青年論壇論文匯編[C];2009年

8 巴一;;結(jié)直腸癌靶向治療進(jìn)展[A];第三屆中國(guó)腫瘤內(nèi)科大會(huì)教育集暨論文集[C];2009年

9 何超;朱洪波;;結(jié)直腸癌的生物治療[A];2009年浙江省腫瘤外科學(xué)術(shù)年會(huì)暨腫瘤外科規(guī)范化診治學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2009年

10 萬(wàn)德森;;進(jìn)一步提高結(jié)直腸癌療效的思考[A];2009年浙江省腫瘤學(xué)術(shù)年會(huì)暨腫瘤診治新進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2009年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)主任委員 顧晉;分期不精確 致結(jié)直腸癌過(guò)度治療[N];健康報(bào);2012年

2 本報(bào)記者 賈巖;跨線(xiàn)治療成結(jié)直腸癌最后防線(xiàn)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2012年

3 本報(bào)記者 賈巖;跨線(xiàn)治療構(gòu)筑結(jié)直腸癌最后防線(xiàn)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2012年

4 本報(bào)記者 林琳;結(jié)直腸癌：可以治愈的癌癥[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2013年

5 記者 張妍　通訊員 熊靜帆 朱品磊;深圳結(jié)直腸癌發(fā)病高于全國(guó)[N];深圳商報(bào);2013年

6 本報(bào)記者 孫剛;預(yù)防結(jié)直腸癌：請(qǐng)管住嘴[N];解放日?qǐng)?bào);2013年

7 上海市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科 侯鳳剛 副主任醫(yī)師;中醫(yī)藥在結(jié)直腸癌治療中的作用和特色[N];上海中醫(yī)藥報(bào);2014年

8 李華虹 孫瑜淼 記者 李麗云 實(shí)習(xí)生 陰浩;專(zhuān)家呼吁：結(jié)直腸癌應(yīng)多學(xué)科規(guī)范化診療[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

9 ;降低結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)有新療法[N];人民日?qǐng)?bào);2003年

10 韓自力;新化療方案可高效治療結(jié)直腸癌[N];健康報(bào);2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 陳濤;MicroRNA-31/FIH-1調(diào)控關(guān)系在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

2 任翡;MYBL2基因在結(jié)直腸癌的表達(dá)及機(jī)制的初步探討[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 吳朋;結(jié)直腸癌中microRNA-615基因甲基化及其生物學(xué)特性探究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 李澤武;MicroRNA-203靶向ZNF217基因調(diào)控結(jié)直腸癌生物學(xué)行為的研究[D];山東大學(xué);2015年

5 徐興遠(yuǎn);低分子肝素對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響及相關(guān)機(jī)制的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

6 梁洪亮;miR-454在結(jié)直腸癌中的功能及其作用機(jī)制[D];山東大學(xué);2015年

7 金鵬;MMR蛋白在雌激素致結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡中的作用及SEPT9檢測(cè)結(jié)直腸癌的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

8 珠珠;云南省Lynch綜合征候選基因標(biāo)志物研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2014年

9 周智航;SEMA3F通過(guò)下調(diào)ASCL2-CXCR4軸而抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

10 王林;MiRNA-300對(duì)結(jié)直腸癌腫瘤侵襲和增殖的影響及其調(diào)控機(jī)制的初步研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 顏斐斐;術(shù)后結(jié)直腸癌患者癌因性疲乏與影響因素的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2009年

2 李斌;結(jié)直腸癌患者就診延遲分析[D];中南大學(xué);2009年

3 葉建杰;慈溪市結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素病例對(duì)照研究[D];浙江大學(xué);2008年

4 趙波;結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素及臨床流行病學(xué)特征的調(diào)查與分析[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

5 宋艷敏;PAQR3基因甲基化水平與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究[D];河北大學(xué);2015年

6 黎江;Oct4B1在結(jié)直腸癌干細(xì)胞中的表達(dá)及其與Twist的相關(guān)性研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2015年

7 楊文婷;PD-L1、SIRT1在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)及意義[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

8 羅佳;二代測(cè)序分析散發(fā)性結(jié)直腸癌和息肉的基因突變[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

9 崔慧鵬;精氨酸琥珀酸合成酶（ASS1）高表達(dá)與結(jié)直腸癌惡性進(jìn)展的相關(guān)性研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

10 崔娟娟;p53和nm23在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其臨床意義[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

，

本文編號(hào)：2214523