發(fā)布時(shí)間：2018-05-06 14:23

  本文選題：胃癌 + 人表皮生長(zhǎng)因子受體2��； 參考：《中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院》2017年碩士論文

【摘要】：目的回顧性研究曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌的在一線、二線及跨線治療中的臨床療效及安全性。探討HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗治療前后HER2狀態(tài)及耐藥基因的變化。方法1.收集2007年3月至2016年9月我院接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療的95例HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的臨床病例資料,回顧性分析曲妥珠單抗聯(lián)合不同治療方案在一線、二線及跨線治療中的療效及安全性;2.收集我院于2009年11月至2016年9月22例HER2陽(yáng)性晚期胃癌應(yīng)用曲妥珠單抗治療前后留取的腫瘤組織,經(jīng)免疫組化、熒光原位雜交及高通量二代基因檢測(cè)技術(shù),明確治療前后HER2的狀態(tài)及耐藥基因的變化。結(jié)果1.一線應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療的患者共74例,其中曲妥珠單抗聯(lián)合鉑類組38例(51.4%),聯(lián)合紫衫類組36例(48.6%);男性53例(71.6%),女性21例(28.4%)。曲妥珠單抗聯(lián)合鉑類藥物治療組ORR為57.9%, DCR為92.1%;聯(lián)合紫杉類藥物治療組ORR為55.6%, DCR為94.4%;鉑類組及紫杉類組的mPFS分別為7.3個(gè)月和7.6個(gè)月,mOS分別為26.7個(gè)月和19.2個(gè)月。兩組患者近期療效及遠(yuǎn)期生存均相當(dāng),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 0.05); 2.曲妥珠單抗聯(lián)合鉑類治療組及聯(lián)合紫杉類治療組均未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡,不良反應(yīng)患者均可耐受。其中聯(lián)合鉑類治療組外周神經(jīng)毒性不良反應(yīng)較聯(lián)合紫杉類治療發(fā)生率高,聯(lián)合紫杉類組脫發(fā)的發(fā)生率明顯高于鉑類治療組;3.二線治療應(yīng)用曲妥珠單抗治療的病例數(shù)為48例,其中曲妥珠單抗跨線治療組27例(56.3%),未跨線治療組21例(43.7%);全組患者中男性32例(66.7%),女性16例(33.3%);曲妥珠單抗跨線治療組ORR為7.4%, DCR為66.7%,mPFS為3.4個(gè)月,mOS為10.9個(gè)月,未跨線治療組的ORR為33.3%, DCR為71.4%, mPFS為5.5個(gè)月,mOS為15.7個(gè)月。未跨線組的ORR顯著高于跨線組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022 ),未跨線治療組mOS較跨線治療組延長(zhǎng)4.8個(gè)月(mOS:15.7個(gè)月VS. 10.9個(gè)月),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.042)。二線治療中繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗治療可改善患者近期療效及延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存;4. 9例曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療未進(jìn)展組,約55.6% ( 5/9)的病例二次行HER2免疫組化(IHC)檢測(cè)時(shí)出現(xiàn)HER2蛋白表達(dá)明顯減低,其中2例初始HER2 ( ++ ) /FISH擴(kuò)增的患者,二線檢測(cè)HER2免疫組化均為陰性;5. 13例曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療進(jìn)展組,耐藥后8例行二次HER2 IHC檢測(cè)的患者中3例HER2蛋白表達(dá)減低,其中1例轉(zhuǎn)為陰性;兩例耐藥前HER2 IHC3+/基因擴(kuò)增,耐藥后基因未擴(kuò)增;8例耐藥前后均為TP53突變;3例PIK3CA基因耐藥前未突變,耐藥后為突變型,1例耐藥前后KRAS基因均為突變,1例耐藥前后ERBB2均為突變,1例耐藥前后ERBB3均為突變,1例耐藥前后雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)基因均擴(kuò)增,1例患者耐藥后樣本檢測(cè)到ERBB2與GRB7IKZF3基因間隔區(qū)融合。結(jié)論曲妥珠單抗聯(lián)合鉑類或紫杉類藥物在HER2陽(yáng)性晚期胃癌一線治療中近期療效及遠(yuǎn)期生存均可獲益,兩組治療療效相當(dāng);在HER2陽(yáng)性晚期胃癌二線治療中,初始聯(lián)合曲妥珠單抗治療組ORR較跨線治療組的明顯提高,mPFS及mOS均有延長(zhǎng)的趨勢(shì)。HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗治療后,無(wú)論是否出現(xiàn)曲妥珠單抗耐藥均會(huì)出現(xiàn)HER2蛋白表達(dá)的降低或改變;應(yīng)用曲妥珠單抗治療耐藥前后伴隨HER2、PIK3CA、KRAS、mTOR、ERBB3基因的改變,可能與其的原發(fā)或獲得性耐藥有關(guān)。
[Abstract]:Objective to review the clinical efficacy and safety of trastuzumumab combined with different chemotherapy regimens in the treatment of HER2 positive advanced gastric cancer in the first line, second line and cross line therapy. To explore the changes of HER2 status and resistance genes in HER2 positive advanced gastric cancer patients before and after the use of trastuzumab. Method 1. collect the results from March 2007 to September 2016. The clinical data of 95 patients with HER2 positive advanced gastric cancer treated with trastuzumab combined with chemotherapy were reviewed to review the efficacy and safety of trastuzumab combined with different treatments in the first line, second line and cross line treatment. 2. the use of trastuzuma in 22 cases of HER2 positive advanced gastric cancer from November 2009 to September 2016 in our hospital was collected. The tumor tissue retained before and after anti treatment, by immunohistochemistry, fluorescence in situ hybridization and high throughput two generation gene detection techniques, the status of HER2 and the changes of resistance genes before and after treatment were determined. Results the 1. line of 74 cases were treated with trastuzumab combined with chemotherapy, of which 38 cases (51.4%), 38 cases (51.4%) of the combination of trastuzumab combined with platinum group, combined with purple shirts. Group 36 (48.6%), 53 men (71.6%) and 21 women (28.4%). ORR was 57.9% and DCR was 92.1% in the combination of trastuzumab and platinum group. The combined paclitaxel group was 55.6%, DCR was 94.4%, mPFS in group platinum group and Taxus group was 7.3 months and 7.6 months respectively, mOS was 26.7 months and 53 months respectively. And the long-term survival was equal, the difference was not statistically significant (P 0.05); 2. the combination of the platinum group and the combined Taxus group had no treatment related death, and the patients with adverse reactions were tolerable. The incidence of group alopecia was significantly higher than that in the platinum group; 48 cases were treated with trastuzumab in 3. second line treatment, including 27 cases (56.3%) of trastuzumab cross line treatment group, 21 cases in the non cross line treatment group (43.7%), 32 in the whole group (66.7%) and 16 in women (33.3%); ORR in the trastuzumab trans line treatment group was 7.4%, DCR was 66.7%, M PFS was 3.4 months and mOS was 10.9 months. The ORR in the non cross line treatment group was 33.3%, DCR was 71.4%, mPFS was 5.5 months and mOS was 15.7 months. The ORR in the non cross line group was significantly higher than the cross line group, and the difference was statistically significant (P=0.022). The mOS in the non cross line treatment group was longer than the cross line treatment group for 4.8 months (mOS:15.7 month VS. 10.9 months), the difference was statistically significant. P=0.042. The continued use of trastuzumab in the second line therapy could improve the short-term efficacy and prolong the long-term survival of the patients; 4.9 cases of trastuzumab combined with chemotherapy in the unprogressed group, about 55.6% (5/9) of the two cases of HER2 immunohistochemical (IHC) detection showed a significant decrease in the expression of HER2 egg white, of which 2 cases of initial HER2 (+ +) /FISH expanded. In addition, the second line detection of HER2 immunohistochemical staining was negative. 5.13 cases of trastuzumab combined with chemotherapy, 3 cases of 8 cases with two HER2 IHC after drug resistance were reduced in the expression of HER2 protein, of which 1 cases were negative, two cases were amplified by HER2 IHC3+/ gene, and the gene was not amplified after drug resistance; 8 cases were all TP53 mutations before and after resistance. 3 cases of PIK3CA gene were not mutated before and after resistance. The KRAS gene was mutated before and after drug resistance in 1 cases, 1 cases were mutated before and after drug resistance, 1 cases were all mutation before and after drug resistance, 1 cases of rapamycin target (mTOR) before and after drug resistance were all amplified, and 1 cases of after drug resistance detected the fusion of ERBB2 and GRB7IKZF3 gene interval. In the treatment of HER2 positive advanced gastric cancer, the combination of trastuzumab combined with platinum or paclitaxel in the treatment of HER2 positive advanced gastric cancer can benefit, and the curative effect is equal. In the second line treatment of HER2 positive advanced gastric cancer, the initial combined trastuzumab treatment group is significantly higher than the cross line treatment group, and the mPFS and mOS have a prolonged trend. After the use of trastuzumab for HER2 positive advanced gastric cancer patients, no matter whether or not the resistance to trastuzumab occurs, the expression of HER2 protein may be reduced or changed. The changes of HER2, PIK3CA, KRAS, mTOR, and ERBB3 genes before and after the use of trastuzumab in the treatment of drug resistance may be related to its primary or acquired resistance.

【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R735.2

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