本文選題：先天性巨結(jié)腸　切入點(diǎn)：基因芯片　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：第一部分 應(yīng)用基因芯片技術(shù)分析先天性巨結(jié)腸相關(guān)基因一、目的：通過(guò)應(yīng)用全基因組表達(dá)譜芯片技術(shù)檢測(cè)人類(lèi)先天性巨結(jié)腸(Hirschsprung disease, HD)病變腸管組織與自身正常腸管組織的基因表達(dá)情況,獲得差異基因表達(dá)譜,對(duì)差異顯著的熱點(diǎn)基因進(jìn)行生物信息學(xué)分析,得出可能與先天性巨結(jié)腸發(fā)病機(jī)制相關(guān)的基因及信號(hào)通路,分析其在先天性巨結(jié)腸發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的可能作用,為先天性巨結(jié)腸相關(guān)基因的進(jìn)一步功能研究提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)；期望通過(guò)全面了解先天性巨結(jié)腸基因表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)病變組織與正常組織的差異表達(dá)基因,篩選出先天性巨結(jié)腸相關(guān)基因,為進(jìn)一步揭示先天性巨結(jié)腸的發(fā)病機(jī)制及尋找巨結(jié)腸相關(guān)生物標(biāo)記物提供線索及理論依據(jù)。二、方法：1、選取自2015年01月至2015年06月期間廣東省婦幼保健院/廣東省兒童醫(yī)院新生兒外科收治的確診為先天性巨結(jié)腸并接受一期根治手術(shù)的病例8例,取其手術(shù)切除并經(jīng)病理證實(shí)的先天性巨結(jié)腸病變腸管組織和切緣正常腸管組織標(biāo)本各8份作為芯片檢測(cè)和驗(yàn)證對(duì)象。2、基因芯片檢測(cè)采用Agilent公司定制的包含60110條探針的人類(lèi)全基因組表達(dá)譜芯片,檢測(cè)8對(duì)先天性巨結(jié)腸病變腸管組織及切緣正常腸管組織的基因表達(dá)情況。提取各組織標(biāo)本總RNA并純化mRNA,逆轉(zhuǎn)錄后分別使用Cy5、Cy3標(biāo)記,表達(dá)譜芯片雜交并掃描獲取熒光信號(hào),用芯片數(shù)據(jù)分析軟件對(duì)掃描結(jié)果進(jìn)行分析,獲得8對(duì)標(biāo)本的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)。應(yīng)用差異表達(dá)基因聚類(lèi)分析和芯片差異顯著性分析(Significance Analysis of Microarray, SAM)軟件對(duì)有表達(dá)的基因進(jìn)行差異表達(dá)分析,篩選獲得先天性巨結(jié)腸病變組織與正常組織的差異表達(dá)基因。3、生物信息學(xué)分析對(duì)差異表達(dá)基因進(jìn)行生物信息學(xué)分析,根據(jù)基因功能分類(lèi)體系(Gene ontology, GO)中生物學(xué)過(guò)程、細(xì)胞組成和分子功能三個(gè)部分對(duì)得出的差異表達(dá)基因進(jìn)行功能富集分析,并通過(guò)查詢KEGG等相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行通路分析,得出可能與先天性巨結(jié)腸發(fā)病機(jī)制相關(guān)的基因及信號(hào)通路。通過(guò)文獻(xiàn)檢索,對(duì)感興趣的可能與先天性巨結(jié)腸發(fā)生的生物學(xué)過(guò)程關(guān)系密切的基因及信號(hào)通路進(jìn)行分析,初步探討相關(guān)的基因及信號(hào)通路在先天性巨結(jié)腸發(fā)生中的可能作用機(jī)制。4、定量PCR及免疫組化驗(yàn)證采用反轉(zhuǎn)錄熒光定量PCR (RT-qPCR)及免疫組化技術(shù)對(duì)篩選出的可能與先天性巨結(jié)腸發(fā)生的生物學(xué)過(guò)程關(guān)系密切的基因及信號(hào)通路的熱點(diǎn)相關(guān)基因在HD病變組織和正常組織中的表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè),驗(yàn)證芯片結(jié)果的準(zhǔn)確性。三、結(jié)果：1、基因芯片檢測(cè)結(jié)果通過(guò)對(duì)芯片雜交掃描結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,篩選出有表達(dá)意義的基因11949個(gè)(其中蛋白編碼基因9659個(gè))。應(yīng)用芯片差異顯著性分析(SAM)軟件,按差異倍數(shù)值2.0倍或0.5倍,q-value0.05為差異顯著性標(biāo)準(zhǔn),對(duì)有表達(dá)的基因進(jìn)行差異表達(dá)分析,篩選出先天性巨結(jié)腸病變組織和正常組織的差異表達(dá)基因共253個(gè),其中在病變組織中下調(diào)基因有213個(gè)(211個(gè)顯著,其中46個(gè)1ncRNA),占84.19%;上調(diào)基因40個(gè)(31個(gè)顯著,其中3個(gè)lncRNA),占15.81%。獲得先天性巨結(jié)腸病變組織與正常組織差異基因表達(dá)譜。聚類(lèi)分析顯示,先天性巨結(jié)腸病變組織的基因表達(dá)總體是較正常組織下調(diào)的,整體呈現(xiàn)退行性表達(dá)。2、生物信息學(xué)分析將這些差異表達(dá)基因分別按GO的生物學(xué)過(guò)程、細(xì)胞組成和分子功能進(jìn)行富集分析,發(fā)現(xiàn)多個(gè)重要基因功能的富集,涉及肌肉收縮、肌肉系統(tǒng)過(guò)程、G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路、離子轉(zhuǎn)運(yùn)、神經(jīng)肽信號(hào)通路、平滑肌收縮、鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)、神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)程、細(xì)胞表面受體相關(guān)信號(hào)通路、突觸傳導(dǎo)等重要生物學(xué)過(guò)程或信號(hào)通路；將差異表達(dá)基因通過(guò)查詢KEGG等相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行通路分析,發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)重要通路的富集,涉及血管平滑肌收縮、鈣離子信號(hào)通路、神經(jīng)活性配體受體相互作用等通路。GO生物學(xué)過(guò)程分類(lèi)中神經(jīng)元分化調(diào)控和神經(jīng)元投射發(fā)育調(diào)控這兩個(gè)通路可能與先天性巨結(jié)腸發(fā)病過(guò)程中ENCC的遷移、增殖和分化關(guān)系較為密切,兩者功能相近且差異基因有重疊,我們將之合并為神經(jīng)元分化及投射相關(guān)信號(hào)通路作為進(jìn)一步研究的對(duì)象。芯片結(jié)果顯示,神經(jīng)元分化及投射相關(guān)信號(hào)通路里的5個(gè)基因(PH0X2B, TLX2, CDH2, TNFRSF12A, NEFL)均表達(dá)顯著差異,差異表達(dá)倍數(shù)分別為0.15,0.34,0.45,2.01,0.25。通過(guò)文獻(xiàn)檢索,已有研究顯示PH0X2B,TLX2,CDH2與先天性巨結(jié)腸發(fā)病機(jī)制有關(guān),這進(jìn)一步支持了芯片檢測(cè)的結(jié)果;而TNFRSF12A, NEFL系首次發(fā)現(xiàn)的先天性巨結(jié)腸相關(guān)基因。3、芯片結(jié)果的驗(yàn)證為了驗(yàn)證神經(jīng)元分化及投射相關(guān)信號(hào)通路的基因在先天性巨結(jié)腸病變組織和正常組織中是否差異表達(dá),同時(shí)也為了驗(yàn)證芯片結(jié)果的有效性和準(zhǔn)確性,我們選取了神經(jīng)元分化及投射相關(guān)信號(hào)通路的3個(gè)基因(CDH2, TNFRSF12A, NEFL)作為驗(yàn)證對(duì)象(由于已有報(bào)道顯示PH0X2B, TLX2, CDH2與先天性巨結(jié)腸發(fā)病機(jī)制有關(guān),故僅選取其一CHD2作為驗(yàn)證對(duì)象；而TNFRSF12A, NEFL系首次發(fā)現(xiàn)的先天性巨結(jié)腸相關(guān)基因),對(duì)8對(duì)先天性巨結(jié)腸病變組織和正常組織進(jìn)行RT-qPCR檢測(cè)。結(jié)果顯示,CDH2在病變組織中mRNA表達(dá)量較正常組織明顯下調(diào),平均下調(diào)4.6倍(芯片結(jié)果2.2倍)；TNFRSF12A在病變組織中mRNA表達(dá)量較正常組織明顯上調(diào),平均上調(diào)2.3倍(芯片結(jié)果2.01倍)；NEFL在病變組織中mRNA表達(dá)量較正常組織明顯下調(diào),平均下調(diào)14.9倍(芯片結(jié)果4倍)。RT-qPCR驗(yàn)證結(jié)果與芯片結(jié)果一致。應(yīng)用免疫組化技術(shù)對(duì)上述3個(gè)基因(CDH2, TNFRSF12A, NEFL)在先天性巨結(jié)腸病變組織和正常組織中的蛋白表達(dá)進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果顯示CDH2在病變組織肌間神經(jīng)纖維中呈陰性表達(dá),而在正常組織肌間神經(jīng)叢中呈中陽(yáng)性表達(dá);TNFRSF12A在病變組織肌間神經(jīng)纖維中呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá),而在正常組織肌間神經(jīng)叢呈弱陽(yáng)性表達(dá);NEFL在病變組織肌間神經(jīng)纖維中呈弱陽(yáng)性表達(dá),而在正常組織肌間神經(jīng)叢中呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。免疫組化結(jié)果與RT-qPCR和芯片結(jié)果基本一致。四、結(jié)論1、利用全基因組表達(dá)譜芯片研究先天性巨結(jié)腸的基因表達(dá)變化,發(fā)現(xiàn)先天性巨結(jié)腸病變腸管組織與正常腸管組織間在基因的表達(dá)層面存在明顯差異,病變組織的基因表達(dá)總體是較正常組織下調(diào)的,整體呈現(xiàn)退行性表達(dá)。篩選得到的基因及信號(hào)通路可能與先天性巨結(jié)腸的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),可能在先天性巨結(jié)腸發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要生物學(xué)功能；這需要進(jìn)行更深入的分子水平研究,以進(jìn)一步探討其在先天性巨結(jié)腸發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的具體作用機(jī)制。2、神經(jīng)元分化及投射相關(guān)信號(hào)通路的基因表達(dá)在先天性巨結(jié)腸病變組織中明顯異常,其中PHOX2B,TLX2,CDH2已有報(bào)道顯示與先天性巨結(jié)腸發(fā)病機(jī)制有關(guān),而TNFRSF12A, NEFL系首次發(fā)現(xiàn)的先天性巨結(jié)腸相關(guān)基因,并利用常規(guī)分子生物學(xué)技術(shù)從mRNA和蛋白水平得到驗(yàn)證,表明該信號(hào)通路可能參與先天性巨結(jié)腸的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。3、基因芯片是一種高通量分析方法,可高效、可靠地篩選先天性巨結(jié)腸病變組織與正常組織的差異表達(dá)基因,是了解先天性巨結(jié)腸相關(guān)基因的有效工具。本研究篩選得到的先天性巨結(jié)腸相關(guān)基因和信號(hào)通路,為進(jìn)一步揭示先天性巨結(jié)腸發(fā)病機(jī)制并為尋找巨結(jié)腸相關(guān)生物標(biāo)記物和探索潛在針對(duì)性干預(yù)措施提供了理論基礎(chǔ)和線索。第二部分 基于CMAP數(shù)據(jù)庫(kù)篩選先天性巨結(jié)腸潛在干預(yù)分子一、目的利用先天性巨結(jié)腸病變腸管組織與自身正常腸管組織的差異基因表達(dá)譜數(shù)據(jù),通過(guò)關(guān)聯(lián)性圖譜(Connectivity Map, CMAP)數(shù)據(jù)庫(kù)和生物信息學(xué)方法,篩選對(duì)先天性巨結(jié)腸基因表達(dá)具有反向作用的負(fù)相關(guān)小分子化合物,期望尋找出潛在的有望在將來(lái)用于干預(yù)先天性巨結(jié)腸發(fā)生發(fā)展及其治療的化學(xué)物,從而開(kāi)辟出治療先天性巨結(jié)腸的新方法。二、方法1、將先天性巨結(jié)腸病變腸管組織與自身正常腸管組織的差異基因表達(dá)譜建立成Query Signature格式文件后,登錄CMAP數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)站,檢索得出與先天性巨結(jié)腸相關(guān)的化合物。2、對(duì)關(guān)聯(lián)度最大的幾種負(fù)相關(guān)的小分子化合物進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,篩選出有意義的、可能與先天性巨結(jié)腸發(fā)病機(jī)制有關(guān)的負(fù)相關(guān)小分子化合物,分析其在預(yù)防先天性巨結(jié)腸的發(fā)生發(fā)展以及治療中的可能作用機(jī)制。三、結(jié)果1、通過(guò)CMAP數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出關(guān)聯(lián)度最大的十種負(fù)相關(guān)的小分子化合物,按照負(fù)性富集關(guān)聯(lián)系數(shù)由高到低依次為：HC-toxin、Phenacetin、Etifenin、5666823、PHA-00665752、Tubocurarine chloride、 AH-6809、Monobenzone、Fenspiride、 Selegiline,它們是對(duì)先天性巨結(jié)腸基因表達(dá)具有反向作用的干預(yù)分子。2、經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)檢索,這些小分子化合物的主要作用機(jī)理是：HC-toxin是一種組蛋白去乙�；敢种苿�,可誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞的分化。Phenacetin,中文名非那西汀,學(xué)名為對(duì)乙酰氨基苯乙醚,是乙酰苯胺類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛劑。Etifinin,中文名依替菲寧,化學(xué)名N-(2,6-二乙基苯胺基甲酰甲基)亞氨基二乙酸,可作為肝膽顯影劑。5666823是一種尚未命名的小分子化合物,對(duì)線蟲(chóng)有促進(jìn)神經(jīng)再生的作用。PHA-00665752是c-Met抑制劑,常用于腫瘤的藥物研究。Tubocurarine Chloride,中文名氯化筒箭毒堿,是一種非去極化型肌松藥。AH6809是一種特異的前列腺素E2受體拮抗劑。Monobenzone,中文名莫諾苯宗,學(xué)名對(duì)芐氧基苯酚,是一種局部使用的脫色劑。Fenspiride,中文名芬司匹利,是一種α-腎上腺素受體阻滯劑。Selegiline,中文名司來(lái)吉蘭,是一種單胺氧化酶B抑制劑,具有神經(jīng)保護(hù)作用。3、文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示,組蛋白去乙酰化酶抑制劑HC-toxin有誘導(dǎo)神經(jīng)分化的作用,單胺氧化酶B抑制劑Selegiline具有神經(jīng)保護(hù)作用,表明HC-toxin和Selegiline是對(duì)于先天性巨結(jié)腸病變組織中神經(jīng)分化／保護(hù)信號(hào)通路異常的基因表達(dá)具有逆轉(zhuǎn)作用的干預(yù)分子,而這些作用機(jī)制與先天性巨結(jié)腸發(fā)生的生物學(xué)過(guò)程關(guān)系較為密切,推測(cè)這兩種化合物最有潛力發(fā)展為治療HD的藥物。四、結(jié)論1、 HC-toxin和Selegiline是對(duì)于先天性巨結(jié)腸基因表達(dá)具有反向作用的干預(yù)分子,可能在先天性巨結(jié)腸發(fā)病過(guò)程中具有神經(jīng)細(xì)胞分化及保護(hù)作用并逆轉(zhuǎn)先天性巨結(jié)腸異常的基因表達(dá),揭示這些化合物有潛在應(yīng)用于先天性巨結(jié)腸防治的前景。2、CMAP數(shù)據(jù)庫(kù)可作為預(yù)測(cè)疾病預(yù)防和治療的潛在干預(yù)分子的有效工具�；诒磉_(dá)譜芯片數(shù)據(jù)及CMAP數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出的先天性巨結(jié)腸潛在干預(yù)分子為將來(lái)進(jìn)一步開(kāi)辟治療先天性巨結(jié)腸的新方法提供理論基礎(chǔ)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R726.5

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3 楊俊;中國(guó)人一先天性巨結(jié)腸家系全外顯子測(cè)序分析[D];華中科技大學(xué);2012年

4 崔新海;先天性巨結(jié)腸神經(jīng)肌肉連接（NMJ）的免疫組織化學(xué)研究[D];山東大學(xué);2005年

5 李?lèi)?ài)武;先天性巨結(jié)腸腸壁微環(huán)境的改變及其與RET基因相關(guān)性的研究[D];山東大學(xué);2007年

6 鈄金法;先天性巨結(jié)腸RET基因和PHOX2B基因多態(tài)性和腸神經(jīng)元發(fā)育不良病理特點(diǎn)及與EC關(guān)系研究[D];浙江大學(xué);2007年

7 張麗娟;1.NESCs和ICC腸壁內(nèi)共移植治療HSCR的實(shí)驗(yàn)研究2.IL-6/STAT3蛋白表達(dá)與Wilms瘤進(jìn)展的關(guān)系[D];山東大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 甘亮;AQP1在先天性巨結(jié)腸壁中的表達(dá)及其意義[D];南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2015年

2 李洪;0-3月嬰兒先天性腸無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥192例臨床分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

3 劉洪江;54例先天性巨結(jié)腸同源病臨床分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

4 羅波;先天性巨結(jié)腸差異IncRNA-mRNA共表達(dá)譜芯片初步篩查研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

5 王治軍;先天性巨結(jié)腸堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的研究[D];吉林大學(xué);2009年

6 杜鵬;先天性巨結(jié)腸及其類(lèi)緣病的病理研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2009年

7 朱旭;5-羥色胺4受體在先天性巨結(jié)腸和同源中表達(dá)研究[D];華中科技大學(xué);2010年

8 姜忠;先天性巨結(jié)腸術(shù)后患兒遠(yuǎn)期生活質(zhì)量的研究[D];青島大學(xué);2002年

9 王楚;先天性巨結(jié)腸不同手術(shù)方式術(shù)后療效比較[D];青島大學(xué);2011年

10 梁睿;影像學(xué)及肛門(mén)直腸測(cè)壓對(duì)先天性巨結(jié)腸的診斷價(jià)值分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2007年

本文編號(hào)：1671596