本文選題：阿爾茨海默病　切入點(diǎn)：Tau微管蛋白激酶-1　出處：《青島大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是引起老年人癡呆性疾病最常見的一種類型。目前最新流行病學(xué)資料顯示,全世界已多達(dá)6000萬人罹患AD。隨著人類平均壽命的延長以及人口老齡化的逐漸加劇,我國AD患者的數(shù)量近年來快速增長,同時由于AD病人逐漸加重的認(rèn)知障礙并且常常伴發(fā)的各類精神行為異常,在不久的將來必將對患者家庭、整個社會以及整個公共衛(wèi)生體系造成越來越嚴(yán)重地負(fù)擔(dān)。AD的兩大主要臨床特征是進(jìn)行性記憶力減退和認(rèn)知功能的漸進(jìn)性障礙。AD大多隱匿起病,早期不易被察覺。臨床上早期的常常僅表現(xiàn)為輕度的行為異常的AD患者,其認(rèn)知功能和智力水平往往并無明顯變化,并且由于早期AD患者影像學(xué)診斷依據(jù)不足,僅僅憑其非特異性臨床表現(xiàn)很難做出正確的診斷。因此對AD的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及治療就顯得尤為重要。到目前為止,AD的發(fā)病原因以及發(fā)病機(jī)制均尚不十分明確,以往大部分的研究認(rèn)為:腦內(nèi)大量老年斑或淀粉樣斑的出現(xiàn)和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成是其兩大主要病理學(xué)特征。老年斑(SP)或淀粉樣斑是由細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白(Aβ)異常沉積而成,而神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFTs)由神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)過度磷酸化的tau蛋白異常積聚而成。AD可分為早發(fā)性家族性阿爾茨海默病(EOAD)和遲發(fā)型阿爾茨海默病(LOAD)。LOAD一般在65歲之后發(fā)病,比EOAD更為常見,約占AD患者總?cè)藬?shù)的90%以上。LOAD為多基因遺傳疾病,其發(fā)病風(fēng)險中有79%可歸因于遺傳因素。既往的基因研究發(fā)現(xiàn)許多可能與AD有關(guān)的基因突變,如CLU、CRl、PICALM、NEDD9等,但這些基因目前尚存有爭議。既往研究發(fā)現(xiàn),位于19號染色體上的載脂蛋白E(Apolipoprotein E,Apo E)基因與AD發(fā)病存在著相關(guān)性,其中Apo Eε4等位基因可作為AD發(fā)病的風(fēng)險因子,且Apo Eε4等位基因與AD發(fā)病之間存在著劑量依賴性。Apo Eε4等位基因也是目前公認(rèn)的遲發(fā)型阿爾茨海默病的遺傳風(fēng)險因子,但并非所有攜帶Apo Eε4等位基因的個體均能發(fā)展為AD,僅有20.29%的遲發(fā)型阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險可歸因于Apo Eε4的突變。目前,AD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,且缺乏有效的早期診斷和防治手段,因此,需要我們尋找更多的可能的候選基因,并為將來AD的診斷和治療提供重要依據(jù)。在發(fā)現(xiàn)tau蛋白是組成AD神經(jīng)元纖維纏結(jié)的主要成分后,tau蛋白即成為目前的研究熱點(diǎn)。tau蛋白正常生理功能受到磷酸化的調(diào)節(jié)。生理狀態(tài)下,神經(jīng)細(xì)胞tau蛋白磷酸化水平較低。當(dāng)AD發(fā)生發(fā)展期間,tau蛋白發(fā)生異常過度磷酸化,導(dǎo)致異常聚集,并最終沉積在神經(jīng)元中形成神經(jīng)元纖維纏結(jié),其病變的形成演變是一個長期發(fā)展的慢性、進(jìn)行性過程。Tau-微管蛋白激酶1(TTBK1)是新近發(fā)現(xiàn)的tau蛋白激酶,可直接磷酸化tau蛋白的多種磷酸化位點(diǎn)。近期針對西班牙人的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),TTBK1基因多態(tài)性位點(diǎn)與AD的易感性顯著相關(guān),TTBK1中的rs2651206與遲發(fā)型AD有顯著相關(guān)性。TTBK1基因可能參與遲發(fā)型AD的發(fā)病進(jìn)程。為明確TTBK1基因是否與中國漢族人群LOAD是否存在相關(guān)性,我們首次開展了中國北方漢族人群TTBK1基因多態(tài)性的研究。目的本實(shí)驗(yàn)在于觀察Apo E基因在中國北方漢族人群中的分布,了解其與其他種族人群的差異,同時再一次驗(yàn)證Apo E基因多態(tài)性與AD的相關(guān)性。同時,我們通過分析比較中國北方漢族人群中TTBK1基因多態(tài)性位點(diǎn)rs2651206和rs7764257的基因型頻率和等位基因頻率在LOAD組與正常對照組中分布的差異,探討TTBK1基因多態(tài)性與中中國北方漢族人群LOAD發(fā)病的相關(guān)性。方法采用病例對照研究的方法。共選取LOAD患者400例及正常健康對照組388例。所有研究對象均為中國北方漢族人。病例組主要來自青島市市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及山東省內(nèi)其他各大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,符合美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所AD及相關(guān)疾病協(xié)會規(guī)定的很可能的AD診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)的癡呆患者。對照組主要來自同期就診的查體人員,所測定簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分≥28分,且經(jīng)過詳細(xì)的病史采集、系統(tǒng)的體格檢查及相關(guān)必要實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查,排除嚴(yán)重軀體疾病。測定研究對象的一般特征,確保兩組研究人員在性別、年齡無顯著差異。對所有受試者進(jìn)行Apo E基因的分型。提取研究對象的血液標(biāo)本DNA,應(yīng)用等位基因特異性多重PCR技術(shù)(Multi-ARMS)檢測Apo E基因多態(tài)性。了解Apo E基因在我國北方漢族人群中的分布,了解Apo E基因與其他種族人群的差異,并且按性別進(jìn)行進(jìn)一步分層分析,將Apo E基因型和等位基因頻率在LOAD組和對照組的分布進(jìn)行比較,再一次驗(yàn)證Apo E基因多態(tài)性與AD的相關(guān)性。同時分析LOAD組中是否攜帶ε4等位基因?qū)Σ煌詣e的影響。采用等位基因特異性-聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(ASP-PER-RFLP)技術(shù)、基質(zhì)輔助激光解析-電離飛行時間質(zhì)譜(MALDI-TOF-MS)技術(shù)等,檢測中國北方漢族人群中TTBK1基因多態(tài)性位點(diǎn)rs2651206和rs7764257的分布,并按是否攜帶Apo Eε4等位基因進(jìn)行進(jìn)一步分層分析,探討TTBK1基因多態(tài)性與LOAD的相關(guān)性。應(yīng)用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用t檢驗(yàn)及卡方檢驗(yàn)比較兩組間人群的基本特征。卡方檢驗(yàn)進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡定律的檢驗(yàn),同時應(yīng)用卡方檢驗(yàn)比較LOAD患者組及對照組間基因型和等位基因頻率的差異。應(yīng)用多因素Logistic回歸模型分析調(diào)整性別,年齡及Apo Eε4攜帶狀態(tài)后兩組間差異的顯著性。采用SHEsis軟件進(jìn)行單倍體頻率分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)以P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果1.LOAD組與對照組間研究對象的性別(P=0.27)和年齡(P=0.37)的無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組間研究對象的體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平均未發(fā)現(xiàn)有顯著差異(P0.05)。兩組研究對象基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡。2.Apo E基因多態(tài)性的分布及其與LOAD相關(guān)性的分析發(fā)現(xiàn)Apo E三種等位基因ε2、ε3、ε4在LOAD組和正常對照組中分布的情況存在顯著差異(P0.001),其中ε4等位基因在LOAD組中的分布頻率明顯高于對照組(P0.001)。通過兩兩比較發(fā)現(xiàn),ε2在LOAD組和對照組間無顯著差異,Apo Eε4等位基因攜帶者患LOAD的風(fēng)險較Apo Eε4(-)者顯著增高(P0.001)。3.按性別分層后(男性亞組/女性亞組),Apo E基因型和等位基因頻率在LOAD組和對照組的分布情況仍存在顯著差異(P0.001),ε4等位基因在LOAD兩個亞組組中的分布頻率明顯高于對照組(P0.001)。通過兩兩比較發(fā)現(xiàn),ε2在LOAD亞組和對照組間仍無顯著差異。4.對LOAD組中是否攜帶ε4對不同性別的影響進(jìn)行分析。LOAD組男性組共168例,其中ε4(+)者84例,ε4(-)者84例,LOAD組女性組共232例,其中ε4(+)者111例,ε4(-)者121例,二者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.670)。5.TTBK1基因多態(tài)性位點(diǎn)rs7764257基因型和等位基因頻率在LOAD組與對照組間均無顯著差異(P=0.138,P=0.054);按是否攜帶Apo Eε4等位基因進(jìn)行分組,在Apo Eε4(+)組,位點(diǎn)rs7764257基因型和等位基因頻率在AD組與對照組間均無顯著差異(P=0.235,P=0.157)。在Apo Eε4(-)組,位點(diǎn)rs7764257基因型頻率在AD組與對照組間無顯著差異(P=0.069),兩組間等位基因頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)。6.TTBK1多態(tài)性位點(diǎn)rs2651206基因型頻率和等位基因頻率在LOAD組和對照組間存在顯著差異,兩組間不同基因型間差異P值為0.031,不同等位基因間差異P值0.011。按是否攜帶Apo Eε4等位基因進(jìn)行分型,在Apo Eε4(+)組,rs2651206基因型和等位基因頻率在AD組與對照組間均無顯著差異(P=0.738,P=0.765)。在Apo Eε4(-)組,rs2651206基因型頻率和等位基因頻率存在顯著差異,兩組間不同基因型間差異P值為0.001,不同等位基因間差異P值0.001。7.在去除性別、年齡、Apo Eε4等位基因的影響后,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)多態(tài)性位點(diǎn)rs2651206與LOAD存在顯著的相關(guān)性。攜帶rs2651206等位基因T(TT+TC)的人群患LOAD的風(fēng)險是非攜帶rs2651206等位基因T(CC)人群的0.723倍(OR=0.723,95%CI=0.528-0.992,P=0.05)。位點(diǎn)rs7764257基因型(GG+GA)與基因型AA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,位點(diǎn)rs7764257基因多態(tài)性與LOAD無顯著相關(guān)性。8.以最大期望值算法(EM)分析TTBK1兩個單核苷酸基因多態(tài)性位點(diǎn)可能組合的單體型,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)LOAD組與對照組單體型間存在著顯著差異。與其他單倍體型比較,T/G單倍體型與LOAD存在顯著相關(guān)性,T/G單倍體型可降低LOAD的發(fā)病風(fēng)險。結(jié)論1.本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,Apo E基因多態(tài)性與中國北方漢族人群中LOAD發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。2.本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,Apo Eε4等位基因可增加中國北方漢族人群中LOAD的發(fā)病風(fēng)險。3.本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,TTBK1基因多態(tài)性與中國北方漢族人群中LOAD發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。4.本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,TTBK1基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs2651206等位基因T和單倍體型TG可顯著降低中國北方漢族人群中LOAD的發(fā)病風(fēng)險。單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs7764257基因多態(tài)性與LOAD之間無明顯相關(guān)性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.16

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本文編號：1640250