本文選題：肺腺癌　切入點：間變性淋巴瘤激酶　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：惡性腫瘤嚴(yán)重危害人們的身心健康,隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活水平的提高,腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升的態(tài)勢,預(yù)計到2030年,全球腫瘤的發(fā)病和死亡人數(shù)將分別達(dá)到2640萬和1700萬。肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率及死亡率均居于首位的惡性腫瘤。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的85%,其中以肺腺癌最為常見。腫瘤的異質(zhì)性問題是目前腫瘤研究的熱點,為腫瘤精確診斷及個體化治療帶來挑戰(zhàn)。肺腺癌是一組不僅在組織學(xué)分類,而且在分子遺傳學(xué)方面均表現(xiàn)高度異質(zhì)性的惡性腫瘤。目前肺腺癌中超過一半的腫瘤驅(qū)動基因被發(fā)現(xiàn),而針對這些驅(qū)動基因的個體化靶向治療已成為晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)化治療。間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因是繼表皮生長因子受體(EGFR)基因突變之后第二個酪氨酸激酶抑制劑(TKI)作用靶點。小分子抑制劑克唑替尼可特異性靶向抑制ALK蛋白。對驅(qū)動基因突變狀態(tài)檢測是臨床靶向藥物治療的依據(jù)。目前常見的ALK基因融合狀態(tài)的檢測方法有熒光原位雜交法、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法及Ventana ALK D5F3免疫組織化學(xué)染色法。在本研究中我們利用Ventana ALK D5F3免疫組織化學(xué)染色法檢測ALK融合蛋白表達(dá),收集了較大樣本量的ALK陽性病例進(jìn)行臨床病理因素分析;其次以往研究認(rèn)為同一腫瘤中不同驅(qū)動基因突變是相互排斥的,但目前已有聯(lián)合突變NSCLC病例的報道,所以本研究同時對ALK陽性肺腺癌進(jìn)行其他驅(qū)動基因如EGFR基因、KRAS基因、BRAF基因、HER2基因突變檢測,以進(jìn)一步了解肺腺癌此類病例的臨床病理特征及意義。腫瘤異質(zhì)性問題是現(xiàn)在研究的熱點,為腫瘤的診斷及個體化治療帶來挑戰(zhàn)。在很多惡性實體瘤中發(fā)現(xiàn)腫瘤遺傳學(xué)異質(zhì)性,例如原發(fā)腫瘤與其轉(zhuǎn)移灶間分子表達(dá)不一致現(xiàn)象。肺腺癌具有高度遺傳學(xué)異質(zhì)性,關(guān)于其靶向癌基因的異質(zhì)性問題的研究主要是在EGFR基因異質(zhì)性的相關(guān)研究報道,而關(guān)于ALK是否具有異質(zhì)性的研究報道很少。本研究旨在通過檢測肺腺癌原發(fā)灶腫瘤與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶間ALK基因融合的表達(dá),探討肺腺癌中ALK表達(dá)是否具有差異性,以便為肺腺癌患者的臨床診斷和個體化治療提供一定的參考。第一部分:我們共收集通過Ventana ALK D5F3全自動免疫組織化學(xué)染色法檢測ALK陽性肺腺癌106例。所有病例術(shù)前均未接受任何治療。首先采用Sanger 一代測序法對106例ALK陽性肺腺癌進(jìn)行其他相關(guān)驅(qū)動基因EGFR、KRAS、BRAF、HER2突變檢測,結(jié)果顯示,106例ALK陽性肺腺癌中5例發(fā)生EGFR突變,而其他相關(guān)驅(qū)動基因未見改變。5例EGFR突變病例其中3例是第19號外顯子缺失突變,2例是第21號外顯子L858R點突變。此外隨機(jī)選取同時期90例ALK D5F3免疫組織化學(xué)染色陰性肺腺癌病例做陰性對照,探討ALK陽性肺腺癌臨床病理因素特征。結(jié)果顯示ALK陽性肺腺癌更常見于年輕患者,更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及處于高臨床分期。此外,我們發(fā)現(xiàn)ALK陽性患者雖然較多見不吸煙者,但是并無統(tǒng)計學(xué)意義。女性患者易見在本研究中也未能被體現(xiàn)。組織學(xué)亞型上ALK陽性更常見于以微乳頭為主型及實體為主型肺腺癌。第二部分:收集37例ALK D5F3陽性肺腺癌及其配對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和16例ALK D5F3陰性肺腺癌病例及其配對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié),共53個配對肺腺癌原發(fā)腫瘤及其轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)腫瘤組織進(jìn)行ALK表達(dá)差異性研究。結(jié)果顯示肺腺癌原發(fā)腫瘤與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶間ALK表達(dá)符合率為100%。此外我們對ALK陽性肺腺癌腫瘤組織免疫組織化學(xué)染色切片進(jìn)行鏡下觀察,發(fā)現(xiàn)ALK融合蛋白表達(dá)是彌漫性的,存在于每一個腫瘤細(xì)胞中,無差異性著色。因此我們認(rèn)為:ALK基因融合在肺腺癌中表達(dá)是一致性的,且在腫瘤進(jìn)展過程中一旦發(fā)生即為穩(wěn)定的分子改變。
[Abstract]:Malignant tumor which seriously endanger people's physical and mental health, with the development of economy and the improvement of living standards, the incidence of cancer is rising year by year, is expected to 2030, the global incidence of tumor and the death toll will reach 26 million 400 thousand and 17 million. Lung cancer incidence and mortality in the world are in the first place of malignant tumor. Small cell lung cancer (NSCLC) accounts for about 85% of the lung cancer, lung adenocarcinoma is the most common problem. Tumor heterogeneity is currently the focus of cancer research, a challenge for accurate diagnosis and individualized treatment of tumor. Lung cancer is a group of not only the classification in the organization, and are highly heterogeneous malignant the tumor in molecular genetics. At present, more than half of lung adenocarcinoma tumor driven gene was found, and the individual target for these to drive gene therapy has become the standard treatment of advanced NSCLC anaplastic. Lymphoma kinase (ALK) gene is the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation after second tyrosine kinase inhibitors (TKI) target. Small molecule inhibitors for specific targeting of G Nikete inhibition of ALK protein. The gene mutation driven state detection is clinical targeted therapy on the basis of the current detection method of ALK gene. The common fusion status of fluorescence in situ hybridization, reverse transcription polymerase chain reaction and Ventana ALK D5F3 immunohistochemical staining. In this study we use Ventana ALK D5F3 immunohistochemical staining were used to detect the expression of ALK fusion protein, ALK collection of positive cases with big sample clinical pathological factors analysis; secondly, the past on the same tumor in different driving gene mutations are mutually exclusive, but there are combined mutations of NSCLC cases were reported, so this study with ALK Other positive lung cancer driving genes such as EGFR gene, KRAS gene, BRAF gene, HER2 gene mutation detection, to further understand the clinical pathological characteristics and significance of lung cancer cases. The problem of tumor heterogeneity is a hot research now, a challenge for tumor diagnosis and individualized treatment of tumor genetic heterogeneity. In many malignant tumors, such as expression of primary tumor and metastatic molecular inconsistency. Lung cancer has a high degree of genetic heterogeneity, research on the heterogeneity of cancer gene to its target is mainly based on EGFR related research reports heterogeneity, and reports about whether ALK has the heterogeneity rarely. This study is to detect lung cancer primary tumor and lymph node metastasis or expression of ALK gene fusion, to investigate whether there is difference of the expression of ALK in lung adenocarcinoma, for lung adenocarcinoma To provide a reference for clinical diagnosis and treatment of individual cancer patients. The first part: We collected by Ventana ALK D5F3 automatic immunohistochemistry method to detect 106 cases of ALK positive lung cancer. All patients had not received any treatment. The first generation Sanger sequencing method for driving other related gene EGFR in 106 cases, ALK positive lung cancer KRAS, BRAF, mutation detection, HER2 results showed that ALK was positive in 106 cases of lung adenocarcinoma in 5 cases of EGFR mutation, and other related genes did not alter the.5 drive with EGFR mutations, 3 cases of the exon nineteenth deletion mutation, 2 cases of exon twenty-first L858R point mutation. In addition the random select the same period 90 cases of ALK negative immunostaining of D5F3 in lung adenocarcinoma cases negative control, positive factors to investigate the clinicopathologic features of lung adenocarcinoma ALK. The results showed that ALK positive lung cancer is more common in young Patients are more prone to lymph node metastasis and clinical stage is high. In addition, we found that ALK positive patients were more common although nonsmokers, but there was no statistically significant. Female patients were more likely to see in this study also failed to be reflected. The histological subtypes of ALK positive are more common in with micropapillary type and solid type adenocarcinoma of the lung. The second part: collected 37 cases of lymph node metastasis and 16 cases of lymph node metastasis of lung adenocarcinoma ALK D5F3 negative cases and matched positive lung adenocarcinoma ALK D5F3 and paired, a total of 53 pairs of lung adenocarcinoma primary tumor and metastatic lymph node tumor tissue ALK expression difference. The results showed adenocarcinoma of the lung cancer primary tumor expression with the rate of 100%. in addition to our ALK positive lung adenocarcinoma immunohistochemical staining sections were observed under microscope and lymph node metastasis or ALK, found that ALK fusion protein expression is diffuse There is no difference coloration in every tumor cell. Therefore, we think that the expression of ALK fusion is consistent in lung adenocarcinoma, and it is stable in the process of tumor progression.

【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R734.2

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本文編號：1638753