本文關鍵詞：長鏈非編碼RNA基因變異與冠心病的遺傳易感性研究

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【摘要】：研究目的：1.通過比較冠脈造影陽性(冠心病)與陰性個體,初步探討冠心病發(fā)生的危險因素及其作用強度。2.探討長鏈非編碼RNA (lncRNA)基因SNPs(ANRIL rs2069416 AT, ANRIL rs2383206 AG,ANRIL rs10757274 AG,ANRIL rs4977574 AG, H19 rs2839698 C＞T, DOCK9-AS2 rs913432 AG)與冠心病易感性的關聯(lián)。并對位于同一單體型域的SNPs構建單體型,進行關聯(lián)分析。3.探討基因-基因交互作用對冠心病發(fā)病的影響。研究方法：1.臨床危險因素研究：研究對象來源于天津泰達國際心血管病醫(yī)院,895例冠脈造影陽性個體作為病例組,594例冠脈造影陰性個體作為對照組,進行流行病學調查,收集體格檢查資料、病史信息和相應的生化檢測指標數(shù)據(jù)。2.遺傳關聯(lián)研究：研究對象來源于天津泰達國際心血管病醫(yī)院進行冠狀動脈造影檢查的人群,共計811人,其中CAG陽性病例611例,CAG陰性對照200例。采集血樣,提取基因組DNA,應用PCR對研究對象的ANRIL rs2069416 AT, ANRIL rs2383206 AG, ANRIL rs10757274 AG, ANRIL rs4977574 AG, H19 rs2839698 CT, DOCK9-AS2 rs913432 AG 6個位點進行基因分型。3.資料處理和分析：數(shù)據(jù)庫的建立使用Epidata3.2,用SPSS19.0和STATA12.0進行統(tǒng)計分析。使用t檢驗、非參數(shù)檢驗、χ2檢驗、多因素Logistic回歸等統(tǒng)計學方法對流行病學調查資料和實驗結果進行分析。研究結果：1.共納入1489例研究對象。其中冠脈造影陽性895例,陰性對照組594例。CAG陽性組和陰性對照組比較,年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、心梗史和CAD家族史及臨床生化指標中尿酸、肌酐、空腹血糖、纖維蛋白原、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇在兩組間的分布差異存在統(tǒng)計學意義(P0.05)。CAG陽性組與陰性組相比較,高尿酸、高肌酐個體發(fā)生冠心病的風險分別增加45%、74%(Crude OR=1.45,95%CI:1.17-1.78; Crude OR=1.74,95%CI:1.41-2.15),在校正年齡和性別后,兩者未見有意義。高空腹血糖、高纖維蛋白原個體患冠心病的風險可分別增加110%、52%(crude OR=2.10,95%CI:1.68-2.61; crudeOR=1.52,95%CI：1.23-1.88),經(jīng)年齡和性別校正后,可分別增加127%、53%(AdjustedOR=2.27,95%CI：1.80-2.85；Adjusted OR=1.53,95%CI:1.22-1.92)。高水平膽固醇、高水平低密度脂蛋白膽固醇個體患冠心病的風險分別降低53%、54%(crude OR=0.47,95%CI：0.38-0.59；crude OR=0.46,95%CI:0.37-0.57),經(jīng)年齡和性別校正后,分別降低48%、51%(Adjusted OR=0.52,95%CI:0.42-0.65,-Adjusted OR=0.49,95%CI:0.40-0.62)。校正年齡和性別后,高水平甘油三酯的個體發(fā)生冠心病的風險增加了45%(Adjusted OR=1.45,95%CI:1.16-1.80),低水平高密度脂蛋白膽固醇的個體發(fā)生冠心病風險增加31%(Adjusted OR=1.31,95%CI:1.05-1.63)。多因素logistic回歸結果顯示高水平甘油三酯、低水平低密度脂蛋白膽固醇、高水平空腹血糖、高水平纖維蛋白原、糖尿病、高血壓、吸煙史、心梗史、CAD家族史、年齡大于60歲、男性是冠心病發(fā)生的危險因素(P0.05)。2. ANRIL rs10757274 A/G基因多態(tài)性與冠心病風險存在相關性(GG基因型vs AA基因型：OR=1.67,95%CI=1.00-2.80；AG+GG基因型vs AA基因型：OR=1.53,95%CI=1.05-2.23；G等位基因vs A等位基因：OR=1.29,95%CI=1.01-1.65)。按照年齡性別進行分層分析,在校正年齡因素的影響后,發(fā)現(xiàn)男性群體中攜帶rs10757274AG、 GG、AG+GG基因型的個體相比于AA基因型攜帶者,患冠心病的風險分別增加101%、163%和114%(OR=2.01,95%CI：1.14-3.53：OR=2.63,95%CI： 1.16-5.96;OR=2.14,95%CI：1.25-3.67)；在校正性別因素的影響后,60歲以上的人群中攜帶rs10757274 AG, AG+GG基因型的個體相較于AA基因型的個體,患冠心病的風險分別增加95%和88%(OR=1.95,95%CI：1.14-3.33；OR=1.88,95%CI：1.14-3.10)。采用多因素Logistic回歸分析校正年齡、性別、高血壓家族史、吸煙史、糖尿病家族史,rs10757274 A/G位點與冠心病風險仍存在相關性。在純合子模型下,有84.39%的把握度獲得校正OR等于1.87(α=0.05)。同時發(fā)現(xiàn),ANRIL rs4977574 A/G基因多態(tài)性與冠心病風險存在相關性(AG基因型vs AA基因型：OR=1.59,95%CI=1.03-2.45；GG基因型vs AA基因型：OR=1.94,95%CI=1.10-3.42；AG+GG基因型vs AA基因型：OR=1.67,95%CI=1.11-2.53；G等位基因vs A等位基因：OR=1.37,95%CI=1.05-1.80)。在校正年齡因素的影響后,發(fā)現(xiàn)男性群體中攜帶rs4977574 AG、GG、AG+GG基因型的個體相比于AA基因型的個體,患冠心病的風險分別增加101%、191%和121%(OR=2.01,95%CI：1.09-3.72;OR--2.91,95%CI：1.21-6.96;OR=2.21,95%CI：1.23-3.95)。在校正性別因素的影響后,年齡小于60歲的人群中攜帶rs4977574 AG+GG基因型的個體相比于AA基因型攜帶者發(fā)生冠心病的風險增加113%(OR=2.13,95%CI：1.07-4.28),攜帶GG基因型的個體相較于AA、AA+AG基因型攜帶者,發(fā)生冠心病的風險分別增加320%和183%(OR=4.20,95%CI：1.55-11.34；OR=2.83,95%CI：1.21-6.64)；年齡大于60歲的人群中攜帶rs4977574 AG、AG+GG基因型的個體相較于AA基因型攜帶者,發(fā)生冠心病的風險分別增加94%和79%(OR=1.94,95%CI：1.07-3.50;OR=1.79,95%CI：1.03-3.12)。采用多因素Logistic回歸分析校正年齡、性別、高血壓家族史、吸煙史、糖尿病家族史,rs4977574 A/G位點與冠心病風險仍存在相關性。在純合子模型下,有92.57%的把握度獲得校正OR等于2.18(α=0.05)。未發(fā)現(xiàn)其他位點突變與冠心病發(fā)病存在關聯(lián)。3. GMDR模型結果顯示二階、三階、四階和五階交互作用模型均無統(tǒng)計學意義(P0.05)。4.單體型分析顯示,ANRIL的4個SNPs間存在16種可能的單體型,與頻率最高的單體型AAAA (rs10757274、rs2069416、rs2383206、rs4977574)相比,攜帶其余單體型的個體患冠心病的風險無差異(P0.05)。研究結論：1.性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、心梗史、冠心病家族史、高尿酸、高肌酐、高空腹血糖、高纖維蛋白原、低水平TC、高水平TG、低水平HDL-C和低水平LDL-C是冠心病發(fā)生的危險因素。2. ANRIL基因rs10757274 A/G和rs4977574 A/G位點變異與冠心病發(fā)病風險增加有關。3.按性別分層分析,ANRIL基因rs10757274 A/G和rs4977574 A/G位點突變與冠心病發(fā)病風險的關聯(lián)在中國漢族男性中更為顯著。按年齡分層分析,攜帶ANRIL基因rs10757274 A/G位點突變基因型的60歲以上個體發(fā)生冠心病的風險顯著增加；攜帶ANRIL基因rs4977574 A/G位點突變基因型發(fā)生冠心病的風險顯著增加。4. ANRIL rs2069416 A/T、ANRIL rs2383206 A/G、H19 rs2839698 C/T和DOCK9-AS2 rs913432 A/G位點與冠心病發(fā)病風險無關。
【學位授予單位】：東南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R541.4

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