第 1 章 緒 論

1.1 右美托咪定概述
擬腎上腺素藥（adrenergic drugs）是一類通過激活突觸前膜、突觸后膜或靶細(xì)胞上的腎上腺素受體，或促進(jìn)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)而發(fā)揮作用的藥物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用與交感胺相似，故又稱為擬交感胺類藥（sympathomimetic amines）。根據(jù)擬腎上腺素藥物對(duì)不同腎上腺素受體亞型的選擇性，，可將該類藥物分為三大類，見表1.1[1]。

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)的化學(xué)名為：(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑[2]，是美托咪定（medetomidine,）的右旋異構(gòu)體，屬于咪唑類衍生物，其商品名為嚴(yán)肅昂優(yōu)美托米定，化學(xué)分子式為C13H16N2·HCl，相對(duì)分子量為236.7。該藥的酸度系數(shù)（pKa）為7.1，在pH=7.4的水中，其分配系數(shù)為289，能完全溶解于水中[3]。
右美托咪定是一種新型、高選擇性α2腎上腺素能受體(α2–adrenoceptor,α2–AR)激動(dòng)劑，其選擇性地與α2、α1腎上腺素能受體結(jié)合的比例為1620：1[4]，與同屬α2腎上腺素受體激動(dòng)劑的可樂定（220：1）相比，其與α2腎上腺素受體的親和力是可樂定的8倍；同時(shí)，右美托咪定對(duì)α2/α1受體活性（1300：1）接近可樂定（39：1）的4倍[5]。因此，右美托咪定被認(rèn)為是完全的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑[6]。
1999年，美國食品與藥品管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)右美托咪定適用于重癥監(jiān)護(hù)治療期間最初插管和使用呼吸機(jī)病人的短期（≤24h）鎮(zhèn)靜[7]。2008年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)右美托咪定可用于非插管患者在手術(shù)和其它操作前和/或術(shù)中的鎮(zhèn)靜。2009年，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（StateFoodandDrugAdministration，SFDA）批準(zhǔn)右美托咪定可用于行全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管和機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜。
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1.2右美托咪定的藥代動(dòng)力學(xué)
右美托咪定是無色澄清液體，pH在4.5～7.0之間，首過效應(yīng)明顯，口服生物利用度低，平均為16%[8]。經(jīng)皮下或肌肉注射可快速吸收，達(dá)峰時(shí)間為1小時(shí)。單次靜脈注射右美托嘧啶后，快速分布半衰期為6分鐘，終末清除半衰期為2小時(shí)，其穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）約為118L。在正常健康人群中，右美托咪定蛋白結(jié)合率平均為94%，男性和女性相似。右美托咪定主要在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，包括直接葡萄糖醛酸化和細(xì)胞色素P-450介導(dǎo)的代謝，以直接N-葡萄糖醛酸化為主，代謝產(chǎn)物95%經(jīng)過腎隨尿排泄，約4%隨糞便排泄[9]。右美托咪定的血漿清除率隨肝功能受損而明顯下降，肝功能輕、中、重度受損時(shí)，右美托咪定清除率分別為74%、64%、53%；同時(shí)，其血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率降低，半衰期延長。因此，對(duì)于肝功能受損患者應(yīng)考慮降低用藥劑量，而腎功能不全的患者無需調(diào)整藥量[10]。

1.3右美托咪定的藥理作用
α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑與α2腎上腺素能受體結(jié)合后，受體興奮從而發(fā)揮生理功能。α2腎上腺素能受體主要分布于中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)以及自主神經(jīng)節(jié)中，尤其是在交感傳入神經(jīng)支配的組織內(nèi)，如血管平滑肌[11]�，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)有三種α2腎上腺素受體亞型，即α2A-AR、α2B-AR和α2C-AR[12]：除此之外，在嚙齒類動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了α2D-AR，且其氨基酸序列與人類的α2A-AR具有高度的同源性[13]。上述受體亞型均與G蛋白信號(hào)系統(tǒng)耦聯(lián)，通過細(xì)胞內(nèi)不同信號(hào)傳導(dǎo)途徑，產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)，包括抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，降低細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平；抑制電壓門控鈣離子通道，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；抑制蛋白激酶A及其所調(diào)控的蛋白質(zhì)磷酸化；激活鉀離子通道，使得細(xì)胞膜超極化，減少神經(jīng)元放電[4,14-15]。
研究表明，α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑不具有受體選擇性，結(jié)合于不同的受體亞型發(fā)揮不同的作用。右美托咪定作用于分布在中樞的α2A-AR，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗傷害性感受、抗交感活性等作用；作用于分布在脊髓后角α2A-AR，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)；作用于血管平滑肌的α2B-AR，產(chǎn)生血管收縮致血壓升高；作用于中樞的α2C-AR，可調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)傳導(dǎo)、多種行為反應(yīng)，并誘導(dǎo)低溫[16]；與中樞和外周的α2受體結(jié)合能抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，減少交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素釋放，降低血漿中兒茶酚胺濃度，減少應(yīng)激反應(yīng)，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，其他作用還包括止涎、抗寒顫、利尿、抗嘔吐和遺忘作用等[17-18]。
右美托咪定在臨床上的作用是激動(dòng)這三種受體后產(chǎn)生的共同效應(yīng)，然而，對(duì)于不同的系統(tǒng)發(fā)揮不同的作用。
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第 2 章 材料與方法

2.1 主要試劑及器材
2.1.1 主要試劑
枸櫞酸芬太尼注射液            宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司      國藥準(zhǔn)字：H42022076
鹽酸右美托咪定注射液         江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司      國藥準(zhǔn)字：H20090248
鹽酸利多卡因注射液            上海禾豐制藥有限公司            國藥準(zhǔn)字：H20023777
氟哌利多注射液                  上海旭東海普藥業(yè)有限公司      國藥準(zhǔn)字：H31020895
氯化鈉注射液                     巨能藥業(yè)有限公司                  國藥準(zhǔn)字：H20013275
2.1.2 主要器材
靜脈留置針              德國貝朗公司
多功能監(jiān)護(hù)儀           美國GE公司
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2.2 一般資料
2.2.1 病例選擇
選擇2011年3月至2011年6月之間在吉林大學(xué)第二醫(yī)院眼科擇期行眼科手術(shù)的局麻強(qiáng)化患者100例為研究對(duì)象，其中行玻璃體切除術(shù)患者50例，小梁切除術(shù)患者50例。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（AmericanSocietyofAnesthesia，ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡16～80歲，體重35～80kg。將患者分為兩組，實(shí)驗(yàn)組（右美托咪定組）和對(duì)照組（生理鹽水組），每組50例，兩種患者各25例。
本試驗(yàn)已經(jīng)吉林大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。
2.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)
長期使用大劑量鎮(zhèn)靜藥者；高血壓、冠心病、糖尿病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者；
存在心臟傳導(dǎo)阻滯、緩慢型心律失�；颊�；各種原因無法配合的患者。

2.3 麻醉方法
患者進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)行心率（HR）、血壓（BP）、心電圖（ECG）和脈搏血氧飽和度（SpO2）監(jiān)測(cè)，同時(shí)進(jìn)行低流量面罩吸氧（氧流量2～3L/min）。實(shí)驗(yàn)組患者在手術(shù)開始前10min給予右美托咪定負(fù)荷劑量0.5μg/kg，輸注時(shí)間大于10min，之后以0.5μg/（kgh）進(jìn)行維持；對(duì)照組給予等體積的生理鹽水。當(dāng)手術(shù)醫(yī)生用2%利多卡因進(jìn)行球周浸潤麻醉時(shí)，兩組患者均靜脈注射半量芬氟合劑（芬太尼50μg+氟哌利多2.5mg）。
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第 3 章 結(jié)果.......................................18
3.1 研究對(duì)象一般資料的分析................................... 18
3.1.1 年齡、體重、手術(shù)時(shí)間分析.............................. 18
3.1.2 性別分布分析.............................. 18
3.2 鎮(zhèn)靜效果分析...................................... 19
3.3 鎮(zhèn)痛效果分析...................................... 20
3.4 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)分析................................ 21
3.4.1 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者心率差異比較............................... 21
3.4.2 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者收縮壓差異比較................................. 22
3.4.3 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者舒張壓差異比較................................... 23
3.4.4 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者平均動(dòng)脈壓差異比較........................... 24
3.5 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者呼吸頻率差異比較.................................. 25
3.6 術(shù)中患者合作程度分析................................... 26
3.7 術(shù)后患者遺忘程度分析.................................... 26
3.8 不良反應(yīng)發(fā)生情況分析..................................... 26

第 4 章 討論

眼科手術(shù)的大多數(shù)操作僅限于眼及其附屬器，手術(shù)傷口小、組織損傷小、出血少、手術(shù)時(shí)間相對(duì)較短，且對(duì)全身影響小，在局部麻醉?xiàng)l件下即可完成手術(shù)。另外，眼科患者多為并發(fā)有多種全身性疾病的老年人以及小兒患者，機(jī)體各系統(tǒng)功能不完善，局麻手術(shù)則相對(duì)安全。因此，目前國內(nèi)外眼科手術(shù)大都采用局部麻醉，僅對(duì)于不能耐受手術(shù)疼痛、年齡過小、對(duì)手術(shù)恐懼而不能配合手術(shù)的患者才采取全身麻醉。
在眼科局麻手術(shù)過程中，由于交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，患者對(duì)手術(shù)牽拉等眼部刺激比較敏感，加之患者對(duì)手術(shù)全程知曉、鎮(zhèn)痛不完全、緊張焦慮，使得任何微小的刺激都會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生強(qiáng)烈的心理效應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)。患者往往表現(xiàn)出多個(gè)器官系統(tǒng)功能及代謝的改變：中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為精神高度緊張、焦慮、煩躁、恐懼等；心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為血壓升高、心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)、皮膚和內(nèi)臟缺血缺氧等；消化系統(tǒng)表現(xiàn)為食欲減退、胃腸出血等[80～81]。上述變化不但會(huì)影響手術(shù)的順利進(jìn)行，還會(huì)導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高甚至出血，進(jìn)而影響手術(shù)的效果。同時(shí)長時(shí)間的手術(shù)體位也給患者造成身體上和心理上的不適和痛苦。因此，提高術(shù)中麻醉效果以改善患者各器官系統(tǒng)的功能及代謝，以及提高術(shù)后遺忘度，對(duì)于提高眼科手術(shù)醫(yī)療質(zhì)量和患者的滿意度十分必要。
右美托咪定是一種新型、高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其作用于α2腎上腺素能受體，能夠抑制交感神經(jīng)活性，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用、減少麻醉藥的使用劑量、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、可被喚醒、無呼吸抑制、術(shù)后遺忘、抗嘔吐和利尿等作用[82]。該藥吸收快，經(jīng)皮下或肌肉注射可快速吸收，達(dá)峰時(shí)間為1小時(shí)，單次靜脈注射右美托咪定的分布半衰期為6分鐘；終末清除半衰期為2小時(shí)；經(jīng)生物氧化后，95%代謝產(chǎn)物經(jīng)過腎隨尿排泄，約4%隨糞便排泄。因此，右美托咪定具有吸收快、起效迅速、代謝完全、不易在體內(nèi)貯留的特點(diǎn)。此外，由于右美托咪定選擇性地與α2、α1腎上腺素能受體結(jié)合的比例（1620：1）為可樂定（220：1）的8倍，因而可有效的減少不良反應(yīng)的發(fā)生。綜上，右美托咪定可作為良好的麻醉輔助用藥，并已在ICU鎮(zhèn)靜[83]和全麻手術(shù)[84～85]中得到了廣泛的應(yīng)用和認(rèn)可。然而，目前右美托咪定在眼科局麻手術(shù)中的應(yīng)用較少見，本研究旨在評(píng)價(jià)右美托咪定在眼科局麻手術(shù)中輔助麻醉的效果，為其臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。
本研究選擇2011年3～6月之間在吉林大學(xué)第二醫(yī)院眼科醫(yī)院擇期行眼科手術(shù)的局麻強(qiáng)化患者100例為研究對(duì)象，ASAⅠ-Ⅱ級(jí)，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各50例。對(duì)兩組研究對(duì)象一般資料的分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者年齡、體重、手術(shù)時(shí)間以及性別分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

4.1鎮(zhèn)靜與右美托咪定
右美托咪定作為α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，能夠與中樞α2A受體結(jié)合。該受體最主要的分布區(qū)域在腦內(nèi)藍(lán)斑核（Locusceruleus，LC），是負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)覺醒、睡眠、焦慮及藥物戒斷反應(yīng)等腦功能的關(guān)鍵部位，并且是主要的下行延髓—脊髓去甲腎上腺素能通路的起源，后者在傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)整中起重要作用[16]。因此，右美托咪定作用于藍(lán)斑核可抑制神經(jīng)元的興奮性，降低去甲腎上腺素的合成和釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的作用。采用功能性磁共振成像方法對(duì)健康成人進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明右美托咪定引發(fā)并維持的睡眠狀態(tài)屬于自然非動(dòng)眼睡眠，且患者易被喚醒[21]。劉玲等[86]對(duì)100例老年腰-硬聯(lián)合麻醉患者研究顯示，手術(shù)開始前10min輸注右美托咪定0.5μg/kg，之后以0.2～0.8μg/（kgh）維持，鎮(zhèn)靜效果良好，適合老年腰-硬聯(lián)合麻醉患者的鎮(zhèn)靜。小劑量右美托咪定在疝修補(bǔ)術(shù)中的應(yīng)用，可使患者的腦電雙頻指數(shù)（BIS）降低30%，發(fā)揮一定的鎮(zhèn)靜作用[87]。本研究在手術(shù)開始前10min給予實(shí)驗(yàn)組右美托咪定負(fù)荷劑量0.5μg/kg，輸注時(shí)間大于10min，之后以0.5μg/（kgh）進(jìn)行維持，同時(shí)對(duì)照組給予等體積的生理鹽水，結(jié)果顯示兩組患者的Ramsay評(píng)分在手術(shù)開始前10min（T0）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在手術(shù)開始（T1）到結(jié)束（T5）的過程中實(shí)驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組，提示右美托咪定具有鎮(zhèn)靜作用。通過對(duì)兩組患者術(shù)中合作程度的分析，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組略好于對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示右美托咪定的應(yīng)用不影響患者術(shù)中的合作程度。綜上，右美托咪定在眼科局麻手術(shù)中能夠輔助利多卡因和半量芬氟合劑發(fā)揮良好的鎮(zhèn)靜作用，且不因此而影響患者術(shù)中的合作程度。
現(xiàn)有研究證實(shí)，右美托咪定的鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的作用具有劑量依賴性[16]。本研究由于實(shí)驗(yàn)條件和研究對(duì)象數(shù)量的限制，未能將右美托咪定劃分不同的劑量組來進(jìn)行試驗(yàn)，而是通過查閱文獻(xiàn)[88]和預(yù)實(shí)驗(yàn)來確定實(shí)驗(yàn)的劑量，因此，右美托咪定在眼科局麻手術(shù)中的最佳輔助劑量的確定仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。
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結(jié) 論

1. 在眼科局麻手術(shù)中應(yīng)用右美托咪定，實(shí)驗(yàn)組患者的Ramsay評(píng)分顯著高于對(duì)照組，為患者提供滿意舒適的鎮(zhèn)靜，且術(shù)中患者的合作程度不降低。
2. 右美托咪定具有鎮(zhèn)痛作用，能夠增加眼科局麻手術(shù)患者對(duì)疼痛的耐受性。
3. 右美托咪定能夠維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定。
4. 右美托咪定能夠消除眼科局麻手術(shù)患者對(duì)麻醉和手術(shù)操作等的不良記憶，具有一定的順行性遺忘作用。
5. 眼科局麻手術(shù)中右美托咪定的應(yīng)用不會(huì)增加惡心、嘔吐、呼吸抑制、心動(dòng)過緩、躁動(dòng)和嗜睡等不良反應(yīng)的發(fā)生率。
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參考文獻(xiàn)（略）

本文編號(hào)：12016