本文關(guān)鍵詞：乳腺癌Ki67表達水平對新輔助化療療效的預(yù)測價值

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【摘要】：研究背景：乳腺癌是指發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤,已成為全球女性最常見的惡性腫瘤之一,尤其在40-60歲婦女發(fā)病率增高。新輔助化療(Neo-adjuvant chenmotherapy, NACT)是指對可手術(shù)的、無遠處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤進行全身性的化療,為患者進行局部治療(手術(shù)、放療)創(chuàng)造條件。新輔助化療不僅可使原發(fā)腫瘤縮小,清除腫瘤全身微小轉(zhuǎn)移灶,減少腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、播散的幾率,還可以檢測腫瘤細胞對化療藥物的敏感程度,為患者術(shù)后輔助化療方案的選擇打下基礎(chǔ)。隨著對新輔助化療臨床價值研究的深入及患者保乳意愿的不斷增高,新輔助化療已成為治療乳腺癌的重要手段之一。[1]Ki67是可通過免疫組化手段進行測定的腫瘤指標(biāo),是除外GO期,可在細胞增殖的各個階段進行表達的核蛋白,代表了腫瘤細胞的增殖速度。[2][3]多項臨床研究表明,Ki67與乳腺癌新輔助化療患者的預(yù)后息息相關(guān)。[4][5]乳腺癌是一種異質(zhì)性腫瘤,其生物指標(biāo)、基因標(biāo)記物(雌激素受體ER、孕激素受體PR. Her-2基因、Ki67)、腫瘤大小、淋巴結(jié)情況及遠處轉(zhuǎn)移情況與患者預(yù)后及新輔助化療的療效都有一定關(guān)聯(lián)。[6]Mp分級則通過對比乳腺癌患者新輔助化療前穿刺活檢切片與術(shù)后病理切片腫瘤細胞的減少,對化療效果進行評估,共分為5級。MP分級對新輔助化療療效、腫瘤細胞對藥物敏感性和腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的評估都有重要的臨床意義。[7]因此,研究新輔助化療前后Ki67的變化及MP分級與新輔助化療之間的聯(lián)系,對乳腺癌患者的病情評估、預(yù)后預(yù)測都有重要的臨床意義與價值。研究目的：通過對山東大學(xué)齊魯醫(yī)院乳腺癌患者住院行新輔助化療并于乳腺外科行手病歷資料的回顧性分析,結(jié)合腫瘤細胞ER、PR、Her-2表達水平以及患者初診時年齡、淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移及TNM分期結(jié)果,研究新輔助化療前后Ki67表達水平的變化對新輔助化療療效的預(yù)測價值。研究方法：收集2013年1月1日至2015年9月30日期間于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院乳腺外科行手術(shù)治療的新輔助化療病例,患者入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均為初次就診女性,且為單側(cè)原發(fā)的浸潤性導(dǎo)管癌,原發(fā)病灶可進行評估,于我院就診前未接受過任何抗腫瘤治療；(2)根據(jù)原發(fā)病灶情況,患者臨床分期為ⅢA、ⅢB或臨床分期為ⅡA、ⅡB；(3)患者一般生命狀況良好,Karnofsky評分≥80分,心臟、肺臟等重要臟器無明顯功能異�；虿∽儯�(4)新輔助化療前經(jīng)臨床查體及影像學(xué)檢查排除腫瘤遠處轉(zhuǎn)移；(5)新輔助化療前均于原發(fā)病灶處行經(jīng)超聲引導(dǎo)下行空心針穿刺活檢并經(jīng)我院病理科確診為浸潤性乳腺癌,由我院病理科行免疫組化(Immunohistochemistry, IHC)染色測定化療前與手術(shù)切除標(biāo)本的病理學(xué)指標(biāo)；(6)患者確診后均接受以多西他賽(75mg/mm2)或表阿霉素(75mg/mm2)為基礎(chǔ)的新輔助化療4-6周期；(7)數(shù)據(jù)資料保證相對完整性。獲得80例數(shù)據(jù)相對完整病例數(shù)。此次研究對石蠟包埋腫瘤切片使用蘇木精、伊紅進行免疫組織化學(xué)染色,其中ER、PR以腫瘤細胞核陽性細胞1%為陽性；根據(jù)美國臨床腫瘤協(xié)會(ASCO)和美國病理家協(xié)會(CAP)于2014年2月聯(lián)合發(fā)布《乳腺癌Her-2檢測指南共識》[8]免疫組化染色無細胞膜著色為陰性(-)；免疫組化染色陽性細胞計數(shù)10%,且細胞膜染色不完全為弱陽性(1+),；免疫組化染色陽性細胞計數(shù)10%-30%,且細胞膜完全染色為中等陽性(2+),需進一步做原位雜交免疫熒光檢測(fluorescence in situ by hybridization, FISH);若免疫組化染色陽性細胞計數(shù)30%,且細胞膜染色完全,則為陽性(3+)。此次研究中,免疫組化染色陰性(-)及弱陽性(1+)均歸類為陰性。根據(jù)腫瘤細胞生物指標(biāo)及基因標(biāo)志物的表達,將患者分為四種類型：luminal A型,ER陽性和／或PR陽性,Her-2陰性,Ki6714%; luminal B型,ER陽性和／或PR陽性,Her-2陽性,Ki67為任意水平或Her-2陰性,Ki67≥14%; Her-2過表達型,ER、PR陰性,Her-2陽性,Ki67為任意水平；基底細胞樣型,ER. PR陰性,Her-2陰性,Ki67為任意水平。[9]手術(shù)中切除腫瘤及組織標(biāo)本均采用Miller-Payne (MP)分級系統(tǒng)進行治療反應(yīng)病理評估,共分為5級：1級,浸潤腫瘤細胞未減少；2級,浸潤腫瘤細胞整體減少≤30%,對臨床治療不敏感；3級,浸潤腫瘤細胞整體減少30%-90%；4級,浸潤腫瘤細胞整體減少≥90%,僅有少量腫瘤細胞殘留；5級,浸潤腫瘤細胞完全清楚,可有殘存導(dǎo)管內(nèi)癌的成分,標(biāo)本切片中未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。[10][111[12]病理療效評價由山東大學(xué)齊魯醫(yī)院病理科兩名病理科醫(yī)師獨立盲目閱片完成。根據(jù)MP療效評價標(biāo)準(zhǔn),將MP1-2級為病理無效,疾病穩(wěn)定(stable disease, SD),MP3-4級為病理部分緩解(pathologic partial remission, pPR), MP5級為病理完全緩解(pathologic complete remission, pCR)所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0統(tǒng)計分析軟件及微軟Excel2007版數(shù)據(jù)處理軟件進行處理,數(shù)據(jù)采用One-SampleKolmogorov-Smirnov檢驗(K-S檢驗)進行正態(tài)分布檢驗,經(jīng)檢驗為正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用單因素方差分析(one-way ANO VA)對數(shù)據(jù)進行分析；經(jīng)檢驗為非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Wilcoxon秩和檢驗(Wilcoxon rank sum test)。研究結(jié)果：1.經(jīng)K-S檢驗、ANOWA分析新輔助化療前Ki67表達水平與患者年齡(P=0.246)、月經(jīng)狀態(tài)(P=0.243)、淋巴結(jié)狀態(tài)(P=0.995)無相關(guān)性。2.新輔助化療前Ki67表達水平與乳腺癌分型具有相關(guān)性,luminal A型與luminalB型(P=0.000)、luminal A型與Her-2過表達型(P=0.001)、luminal A型與基底細胞樣型(P0.001)、luminal B型與基底細胞樣型(P0.001、Her-2過表達型與基底細胞樣型(P=0.005)間均存在顯著差異,有統(tǒng)計學(xué)意義,僅有l(wèi)uminalB型與Her-2過表達型組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.640)。3.經(jīng)K-S檢驗、ANOWA檢查,Ki67表達水平差值與患者年齡(P=0.961)、淋巴結(jié)狀況(P=0.668)、TNM分期(P=0.795)無顯著相關(guān)性。4.化療前后Ki67表達水平差值與乳腺癌分型相關(guān),經(jīng)ANOWA分析luminal A型與luminal B型(P=0.033)、luminal A型與基底細胞樣型(P0.001)、luminalB型與基底細胞樣型(P=0.019)組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。5.術(shù)后MP分級3組的Ki67表達差值均為正態(tài)分布(P1=0.358,P2=0.235,P3=0.595),但3組間差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(ANOWA分析,P=0.659)。結(jié)論：1.新輔助化療前,乳腺癌腫瘤細胞Ki67表達水平與ER、PR、Her-2表達相關(guān),與患者年齡、月經(jīng)及淋巴結(jié)狀態(tài)無相關(guān)性。2.新輔助化療后Ki67表達水平較化療前下降,新輔助化療能夠抑制腫瘤細胞的增殖。3.新輔助化療前后Ki67表達水平差值與患者年齡、淋巴結(jié)、TNM分期無相關(guān)性；與ER、PR、Her-2的表達有相關(guān)性。4.新輔助化療前后Ki67表達水平差值與MP分級無相關(guān)性,MP分級用于腫瘤原發(fā)灶治療反應(yīng)評估有待商榷。5.乳腺癌腫瘤細胞激素受體、Her-2的表達水平可作為新輔助化療敏感性預(yù)測指標(biāo)。
【關(guān)鍵詞】：乳腺癌 新輔助化療 Ki67 MP分級
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9
【目錄】：

• 中文摘要6-10
• 英文摘要10-15
• 英漢縮略圖表15-16
• 前言16-19
• 資料與方法19-23
• 結(jié)果23-26
• 討論26-34
• 結(jié)論34-35
• 附表35-39
• 參考文獻39-44
• 致謝44-45
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表45

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