發(fā)布時間：2017-10-09 05:04

  本文關(guān)鍵詞：CCNB2的表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌的臨床病理特征及預(yù)后研究

  更多相關(guān)文章： CCNB2 非小細(xì)胞肺癌 轉(zhuǎn)移 總生存期

【摘要】：背景和目的肺癌是目前世界上導(dǎo)致腫瘤相關(guān)性死亡最主要的原因。根據(jù)最新出版的腫瘤學(xué)年鑒,2015年美國新發(fā)肺癌221200例,死亡158040例。根據(jù)病理分類,肺癌主要包括非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌,其中前者占了80-85%。近年來,盡管我們在肺癌的診斷和治療上取得了很大進(jìn)展,但是大部分肺癌首次就診時已屬晚期,其5年生存率僅有15%左右。肺癌治療上的失敗和預(yù)后差主要是由于腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。因此,很有必要尋找能夠評估肺癌預(yù)后及預(yù)測療效的新的潛在靶點。細(xì)胞周期蛋白B2 (cyclinB2,CCNB2)是細(xì)胞周期蛋白家族的一個成員,通過激活CDK1激酶,CCNB2可以啟動細(xì)胞周期中G2/M轉(zhuǎn)換。最近,越來越多的研究顯示,CCNB2在多種腫瘤中高表達(dá),例如,腎上腺腫瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、垂體瘤和胃癌。另外,已有文獻(xiàn)報道,腫瘤病人在血漿中循環(huán)的CCNB2 mRNA升高,并且與腫瘤的分期和轉(zhuǎn)移有關(guān)。但是,關(guān)于CCNB2表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生、發(fā)展中所扮演的具體作用及臨床預(yù)后價值尚未清楚。為此,我們進(jìn)一步探究CCNB2在NSLCL患者的臨床病理及預(yù)后生存之間的關(guān)系。本研究目的包括以下幾點：1) NSCLC患者CCNB2mRNA在癌組織與癌旁正常組織的表達(dá)差異；2) CCNB2蛋白與NSCLC患者的臨床病理特征之間的關(guān)系,如,性別、發(fā)病年齡、是否吸煙、病理類型、分化程度、腫瘤大小、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和臨床分期；3) CCNB2蛋白表達(dá)水平與NSCLC患者的預(yù)后生存之間的關(guān)系。材料和方法1從基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(Gene Expression Omnibus,GEO)檢索跟肺癌有關(guān)的mRNAprofing studies,Lu等報告的60對肺癌及癌旁正常肺組織標(biāo)本的表達(dá)譜研究數(shù)據(jù),進(jìn)一步研究CCNB2在肺癌中的表達(dá)。從南方醫(yī)院和阜陽市第五人民醫(yī)院收集了20對新鮮冷凍的非小細(xì)胞肺癌標(biāo)本,所有的樣本立即保存在液氮中。本研究搜集了于2008年1月1日至2014年6月30日就診于南方醫(yī)院、阜陽第五人民醫(yī)院、黃岡醫(yī)院中心醫(yī)院、阜陽第二人民醫(yī)院、和阜陽腫瘤醫(yī)院的186例石蠟包埋的非小細(xì)胞肺癌組織樣本和31例石蠟包埋的正常肺組織樣本。RT-PCR檢測癌組織、癌旁正常肺組織CCNB2 mRNA表達(dá)水平,免疫組化法檢測186例NSCLC石蠟包埋標(biāo)本CCNB2蛋白表達(dá)水平,分析CCNB2蛋白表達(dá)與患者臨床病理資料及生存的關(guān)系。2所有的數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS13.0軟件分析,用Wilcoxon符號秩檢驗法檢測非小細(xì)胞肺癌組織和癌旁正常肺組織間CCNB2 mRNA的表達(dá)差異。用卡方檢驗評估正常組織和癌組織間的CCNB2蛋白的表達(dá)差異,評估CCNB2蛋白的表達(dá)與臨床病理特征之間的關(guān)系。生存分析采用Kaplan-Meier法和COX回歸模型。結(jié)果1CCNB2 mRNA在癌組織和癌旁組織的表達(dá)基于Lu等人的微陣列數(shù)據(jù)(GSE19804),與癌旁正常肺組織相比,60例NSCLC組織CCNB2 mRNA高表達(dá)。為了核實NSCLC組織CCNB2 mRNA的表達(dá)情況,我們采用RT-PCR來檢測20對NSCLC癌組織、癌旁正常肺組織CCNB2mRNA表達(dá)。這種表達(dá)模式類似于Lu等的微陣列數(shù)據(jù)結(jié)果。與癌旁正常肺組織相比,NSCLC組織CCNB2mRNA表達(dá)平均增長3.02倍。(P0.001)我們檢測了186例石蠟包埋NSCLC組織標(biāo)本和31例正常肺組織標(biāo)本CCNB2蛋白表達(dá)水平。兩組CCNB2蛋白表達(dá)率分別為62.4%、29.0%(P=0.002)。2 CCNB2蛋白表達(dá)水平與NSCLC臨床病理特征我們進(jìn)一步分析了NSCLC患者CCNB2蛋白表達(dá)與臨床病理特征之間的關(guān)系。可以得出：CCNB2蛋白過度表達(dá)與組織分化程度、腫瘤大小、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和臨床分期顯著相關(guān)(P0.05)。但與性別、年齡大小、吸煙狀況和病理分期無明顯相關(guān)(P0.05)。3 CCNB2蛋白表達(dá)水平與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后分析3.1全組病人的總生存期及預(yù)后因素分析本研究的隨訪截止日期為2014年12月31日,隨訪的時間介于5月-60月之間,中位隨訪時間為33月。全部186人的中位生存期為37.0月(95%CI：32.3-41.7月)。全體患者1年生存率為91.4%,3年生存率為53.2%,5年生存率為40.3%。CCNB2蛋白高表達(dá)組與CCNB2蛋白低表達(dá)組的中位生存期分別為17.0月(95%CI：16.3-17.7月)和40.0月(95%CI：34.9-45.1月),具有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.000)。通過逐一的單因素分析,我們發(fā)現(xiàn)：年齡(P=0.953)、吸煙史(P=0.585)、分化程度(P=0.551)、病理類型(P=0.987)四個因素對非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期無明顯影響。女性(P=0.048)患者生存期可能比男性更長,但是P值為0.048與臨界值P=0.05很接近,不排除假陽性可能,需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來驗證。相反,CCNB2蛋白高表達(dá)量(P=0.000)、臨床分期(P=0.000)、腫瘤大小(T分期)(P=0.000)及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(N分期)(P=0.000)、否伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M分期)(P=0.000)與預(yù)后生存密切相關(guān),結(jié)果均具有明顯統(tǒng)計學(xué)差異。多因素COX回歸分析結(jié)果提示,CCNB2蛋白表達(dá)水平(HR=2.27,95%CI: 1.40-3.69,p=0.001)、T分期(HR=1.87,95%CI:1.23-2.84, P=0.003)、N分期(HR=2.16,95%CI:1.10-4.23, P=0.025)、M分期(HR=2.95,95%CI:1.45-6.01,P=0.003)是患者總生存期的獨立預(yù)后因素。3.2 CCNB2高、低表達(dá)亞群總生存期的分層分析根據(jù)性別、年齡、吸煙史、病理類型、分化程度、臨床分期、T分期、N分期、M分期的分層分析發(fā)現(xiàn)中,僅高齡亞組(大于等于50歲群體)(P=0.570)、高分化亞組(P=0.084)、“N0-N1期”亞組(P=0.165)的患者,其CCNB2高表達(dá)組與低表達(dá)組總生存期無明顯差異,其余亞組兩者的總生存期均有統(tǒng)計學(xué)差異。3.3 M0期病人的總生存期分析及預(yù)后因素分析本研究的隨訪截止日期為2014年12月31日,隨訪的時間介于5月-60月之間,中位隨訪時間為34月。全部171人的中位生存期為40.0月(95%CI：34.9-45.1月)。CCNB2蛋白高表達(dá)組與CCNB2蛋白低表達(dá)組的中位生存期分別為31.0月(95%CI：27.8-34.2月)和48.9月(95%CI：45.5-52.2月),具有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.000)。通過單因素分析發(fā)現(xiàn)：CCNB2蛋白高表達(dá)量(P=0.000)、臨床分期(P=0.000)、腫瘤大小(T分期)(P=0.000)及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(N分期)(P=0.000)則與患者預(yù)后密切相關(guān)。多因素COX回歸分析結(jié)果提示,CCNB2蛋白表達(dá)上調(diào)(HR=2.25,95%CI: 1.38-3.66, P=0.001)、T分期(HR=1.87,95%CI:1.23-2.84, P=0.003)、N分期(HR=2.16,95%CI:1.10-4.23, P=0.025)是患者總生存期的獨立預(yù)后因素。結(jié)論1.CCNB2在NSCLC的發(fā)生發(fā)展中可能扮演重要作用。2.CCNB2 mRNA在NSCLC患者的癌組織中表達(dá)水平較癌旁組織顯著升高。3.CCNB2蛋白過表達(dá)水平與腫瘤分化程度、腫瘤大小、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和臨床分期有明顯關(guān)系;4.對于全組186例患者,CCNB2蛋白高表達(dá)組比CCNB2蛋白低表達(dá)組的中位生存期短；CCNB2蛋白、腫瘤大小(T分期)、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(N分期)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M分期)可以作為非小細(xì)胞肺癌患者總生存期的獨立預(yù)后因素。5.根據(jù)性別、年齡、吸煙史、病理類型、分化程度、臨床分期、T分期、N分期、M分期的分層分析發(fā)現(xiàn)中,僅高齡亞組(大于等于50歲群體)(P=0.570)、高分化亞組(P=0.084)、“NO-N1期”亞組(P=0.165)的患者,其CCNB2蛋白高表達(dá)組與低表達(dá)組總生存期無明顯差異,其余亞組兩者的總生存期均有統(tǒng)計學(xué)差異。6.對于171例MO期患者,CCNB2蛋白高表達(dá)組比CCNB2蛋白低表達(dá)組的中位生存期短；CCNB2蛋白、腫瘤大小(T分期)、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(N分期)、是患者總生存期的獨立預(yù)后因素。
【關(guān)鍵詞】：CCNB2 非小細(xì)胞肺癌 轉(zhuǎn)移 總生存期
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-16
• 前言16-20
• 病例收集20-36
• 1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)20
• 2 病理標(biāo)本收集20-21
• 3 病例信息與隨訪21
• 4 GEO檢索CCNB2mRNA表達(dá)21-36
• 試驗方法36-44
• 1 主要試劑和設(shè)備36-38
• 2 實時定量-PCR(qRT-PCR)38-41
• 3 免疫組織化學(xué)實驗41-44
• 統(tǒng)計學(xué)分析44
• 結(jié)果44-84
• 1 CCNB2在非小細(xì)胞肺癌組織與癌旁正常組織中的表達(dá)44-47
• 2 CCNB2蛋白表達(dá)與NSCLC臨床病理因素之間的聯(lián)系47-48
• 3 生存及預(yù)后分析48-84
• 討論84-87
• 參考文獻(xiàn)87-93
• 全文小結(jié)93-94
• 附錄94-97
• 學(xué)習(xí)期間發(fā)表的論文97-98
• 致謝98-99

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本文編號：998273