本文關(guān)鍵詞：PD-1基因多態(tài)性與上皮性卵巢癌患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及臨床預(yù)后關(guān)系的研究

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【摘要】：目的:卵巢癌是致死率最高的婦科惡性腫瘤,最常見的組織學(xué)類型為上皮性卵巢癌(Epithelial Ovarian Cancer,EOC)。目前治療原則是以手術(shù)為主,化療為輔的綜合治療。由于早期EOC無典型臨床表現(xiàn),臨床診斷缺乏有效的分子標(biāo)志物,所以70%卵巢癌確診時(shí)已為晚期。初始治療中僅有70%卵巢癌患者對(duì)鉑類化療藥敏感[1],但治療后仍有2/3的患者3年內(nèi)復(fù)發(fā),故EOC患者預(yù)后很差,5年生存率僅為20%~40%[2]。因此尋找有效EOC篩查的分子標(biāo)志物和治療新策略成為現(xiàn)今研究的重點(diǎn)。目前較多證據(jù)證明卵巢癌具有免疫原性[3],卵巢癌的免疫診斷及治療受到了廣泛關(guān)注。PD-1(programmed death 1)程序性死亡受體1是一種重要的免疫抑制因子,PD-L1是其主要配體,二者結(jié)合后抑制T細(xì)胞活性,從而抑制免疫反應(yīng)的發(fā)生[4],介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸。有關(guān)PD-1基因與腫瘤發(fā)生及預(yù)后的關(guān)系己經(jīng)成為腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。本研究旨在探討PD-1基因單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與EOC患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及臨床預(yù)后的關(guān)系。方法:1)標(biāo)本采集:收集620例經(jīng)手術(shù)后病理證實(shí)的EOC患者和620例健康對(duì)照組婦女的外周靜脈血5ml,抗凝處理后4℃保存,并記錄其相關(guān)病史資料。采用蛋白酶K消化-飽和氯化鈉鹽析法提取血液標(biāo)本中的DNA。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-連接酶檢測(cè)反應(yīng)(polymerase chain reaction-ligase detection reaction,PCR-LDR)對(duì)所采集的研究對(duì)象外周血DNA的PD-1基因rs36084323(PD-1.1)和rs2227981(PD-1.5)多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行基因型檢測(cè)。2)PD-1基因SNPs位點(diǎn)與EOC發(fā)病關(guān)系的研究(病例-對(duì)照研究):620例EOC患者作為病例組,620例健康婦女作為對(duì)照組。分析兩組之間PD-1.1、PD-1.5位點(diǎn)基因型與等位基因頻率分布差異。3)PD-1基因SNPs位點(diǎn)與EOC臨床預(yù)后關(guān)系的研究(隊(duì)列研究):620例患者中有258患者具有3年以上隨訪資料,163患者有5年以上隨訪資料。隨訪包括:評(píng)價(jià)復(fù)發(fā)的指標(biāo)為無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(Progression-Free Survival,PFS),和總生存時(shí)間(Overall Survival,OS)。分析2個(gè)SNPs與EOC患者臨床預(yù)后的關(guān)系。4)統(tǒng)計(jì):運(yùn)用SPSS22.0版軟件包(SPSS Company,Chicago,Illinois,USA)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析�；蛐皖l率的預(yù)期值與觀察值進(jìn)行Hardy-Weinberg(H-W)平衡分析并采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較�；蛐皖l率和等位基因頻率在病例組和對(duì)照組分布采用行×列表的χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。運(yùn)用非條件Logistic回歸模型的方法計(jì)算出相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度比值比(odds ratio,OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)。PD-1.1與PD-1.5單體型(haplotype)頻率在病例組和對(duì)照組分布采用單體型分析法進(jìn)行比較。生存分析采用Kaplan-Meier法,各因素水平間比較用Log-rank分析,Cox回歸模型進(jìn)一步分析預(yù)后相關(guān)因素(患者年齡、臨床分期、腫瘤分化程度、病理類型、初次手術(shù)后殘存灶大小)。以P0.05作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果:1 PD-1.1多態(tài)的A/A、A/G、G/G三種基因型頻率在卵巢癌組為27.3%,48.6%,24.2%,在對(duì)照組為20.8%,52.1%,27.1%,兩組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.028)。與A/A基因型比較,攜帶A/G基因型或G/G基因型均顯著降低婦女卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.71,95%CI=0.54-0.94;OR=0.68,95%CI=0.50-0.94)。等位基因A和G在卵巢癌組及對(duì)照組中分布頻率分別為51.3%、48.7%和46.9%、53.2%,兩組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.02),與等位基因A比較,G基因的攜帶者卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(OR=0.83,95%CI=0.71-0.97);2 PD-1.5多態(tài)的C/C、C/T、T/T三種基因型頻率在卵巢癌組為56.6%,37.6%,5.8%,在對(duì)照組為51.5%,40.3%,8.2%,兩組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.096)。C/C、C/T+T/T基因型在卵巢癌組所占比例分別為56.6%、43.4%,在對(duì)照組所占比例分別為51.5%、48.5%,兩組相比統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不明顯(P=0.064)。等位基因C和T在卵巢癌組及對(duì)照組中分布頻率分別為75.4%、24.6%和71.6%、28.4%,兩組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.033),與等位基因C比較,T基因攜帶者卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低(OR=0.82,95%CI=0.69-0.98);3 PD-1.1與PD-1.5單體型AC、AT、GC、GT頻率在病例組分別為51.2%,0.3%,24.2%,24.3%,在對(duì)照組為46%,0.9%,25.6%,27.5%,兩組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.023),與單體型AC比較,攜帶GT單體型可降低婦女卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.79,95%CI=0.65-0.96);4 PD-1.1多態(tài)的A/A、A/G、G/G 3種基因型的患者3年中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival,PFS)分別為12、22、13個(gè)月,中位總生存時(shí)間(overall survival,OS)分別為29、36、36個(gè)月,5年中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)分別為13、12、12個(gè)月,中位總生存時(shí)間(OS)分別為38、33、52個(gè)月。經(jīng)Kaplan-Meier單因素分析,基因型頻率分布與EOC患者的3年、5年P(guān)FS和OS無關(guān)。經(jīng)Cox回歸多因素分析顯示(用年齡、臨床分期、初次手術(shù)殘余灶大小校正基因型頻率分布),PD-1.1(rs36084323)A/A、A/G、G/G基因型頻率分布與患者的3年、5年復(fù)發(fā)率和死亡率無關(guān);5 PD-1.5位點(diǎn)攜帶C/C、C/T+T/T兩種基因型的患者3年中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)分別為15、16個(gè)月,中位總生存時(shí)間(OS)分別為36、36個(gè)月,5年中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)分別為12、12個(gè)月,中位總生存時(shí)間(OS)分別為36、44個(gè)月。經(jīng)Kaplan-Meier單因素分析,基因型頻率分布與EOC患者的3年、5年P(guān)FS和OS無關(guān)。經(jīng)Cox回歸多因素分析顯示(用年齡、臨床分期、初次手術(shù)殘余灶大小校正基因型頻率分布),PD-1.5(rs2227981)C/C、C/T+T/T基因型頻率分布與患者的3年、5年復(fù)發(fā)率和死亡率無關(guān)。結(jié)論:1 PD-1.1(rs36084323)多態(tài)位點(diǎn)可能與EOC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),G基因攜帶者可能明顯降低EOC的患病風(fēng)險(xiǎn)。2 PD-1.5(rs2227981)多態(tài)位點(diǎn)的C等位基因可能與EOC發(fā)病相關(guān)。3 PD-1.1(rs36084323)與PD-1.5(rs2227981)單體型可能與EOC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。4 PD-1.1(rs36084323)、PD-1.5(rs2227981)2個(gè)多態(tài)位點(diǎn)可能與EOC患者臨床預(yù)后無關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：PD-1 單核苷酸多態(tài)性(SNP) 上皮性卵巢癌(EOC) 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 臨床預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.31
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文縮寫11-12
• 前言12-14
• 材料與方法14-20
• 結(jié)果20-22
• 附圖22-26
• 附表26-30
• 討論30-34
• 結(jié)論34-35
• 參考文獻(xiàn)35-38
• 綜述 PD-1 基因與上皮性卵巢癌關(guān)系的研究38-48
• 參考文獻(xiàn)43-48
• 致謝48-49
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷49

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 ;Polymorphisms in programmed death-1 gene are not associated with chronic HBV infection in Chinese patients[J];World Journal of Hepatology;2011年03期

2 狄文;吳霞;;卵巢癌的免疫治療[J];中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志;2010年03期

3 劉嬋楨;昌曉紅;崔恒;;上皮性卵巢癌免疫治療的研究進(jìn)展[J];中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù);2010年01期

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本文編號(hào)：986095