本文關(guān)鍵詞：單核苷酸多態(tài)性rs11892031、rs401681與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險及預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究

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【摘要】：目的通過以全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association studies,GWAS)方法為線索,驗證中國漢族人群中可能與膀胱癌發(fā)病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)rs11892031、rs401681位點(diǎn),同時探索其與膀胱癌病理分級、臨床分期及預(yù)后的相關(guān)性。材料和方法本研究采用病例-對照設(shè)計的研究方法,從天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收集經(jīng)病理組織學(xué)檢查證實為膀胱尿路上皮癌的患者367例,另外選取同時期來自天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院體檢經(jīng)確認(rèn)未罹患腫瘤、年齡、性別與病例組相匹配的420名健康志愿者作為對照組,所有入組對象均為漢族人。抽取4ml靜脈血液并進(jìn)行全基因組DNA提取,采用連接酶檢測反應(yīng)PCR技術(shù)(ligation detection reaction-PCR,LDR-PCR)對病例組和對照人群進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性rs11892031和rs401681檢測。分別選取10%病例組及對照組人群,用直接測序方法來驗證LDR-PCR基因分型結(jié)果的準(zhǔn)確性。此外,對上述膀胱癌患者組進(jìn)行詳細(xì)的臨床資料總結(jié)及完整隨訪。統(tǒng)計分析通過擬合優(yōu)度χ2檢驗對照人群rs11892031和rs401681位點(diǎn)的實際基因型頻率分布是否符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。應(yīng)用Student’s t檢驗或雙側(cè)χ2檢驗統(tǒng)計分析病例組與對照組在一般臨床病理特征、基因型頻率和等位基因頻率分布上的差異。采用非條件多因素Logistic回歸分析rs11892031和rs401681位點(diǎn)與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)性。應(yīng)用Q檢驗統(tǒng)計學(xué)方法檢測各亞組ORs之間的異質(zhì)性(低級別vs高級別;NMIBC vs MIBC)。運(yùn)用Kaplan-Meier法分別比較兩個位點(diǎn)不同基因型之間膀胱癌患者腫瘤生存狀況,并用Log-rank檢驗評估其統(tǒng)計學(xué)意義。數(shù)據(jù)統(tǒng)計用SPSS 19.00統(tǒng)計軟件包進(jìn)行處理,檢驗以P0.05定義為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1.病例組和對照組臨床基本資料特點(diǎn)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)兩組在年齡以及性別的分布上無顯著性差異(P0.05)。但病例組的吸煙(曾吸煙和現(xiàn)吸煙)人數(shù)的比例(31.41%)明顯高于對照組(15.95%),而非吸煙人數(shù)比例明顯低于對照組(P0.001),表明吸煙為膀胱癌的危險因素。對照組rs11892031和rs401681基因型分布頻率符合Hardy-Weinberg平衡定律(P0.05),表明對照組群體代表性良好。2.單核苷酸多態(tài)性rs118920131與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系Rs118920131 C等位基因頻率在病例組和對照組中存在明顯差異(經(jīng)性別、年齡、吸煙史校正后OR=0.28,95%CI=0.09-0.82,P=0.020);與基因型AA相比較,基因型AC明顯降低膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(經(jīng)性別、年齡、吸煙史校正后OR=0.27,95%CI=0.09-0.81,P=0.019)。3.單核苷酸多態(tài)性rs11892031與膀胱癌病理分級、臨床分期的關(guān)系根據(jù)膀胱癌病理分級、分期進(jìn)行分層分析,多因素非條件Logistic回歸分析數(shù)據(jù)顯示,與基因型AA相比較,似乎rs9642880 AC基因型明顯降低了高級別、非肌層浸潤型膀胱癌(Non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)發(fā)病風(fēng)險(經(jīng)性別、年齡和吸煙狀況校正后OR=0.20,95%CI=0.05-0.88,P=0.034;OR=0.27,95%CI=0.08-0.93,P=0.038),而與低級別、肌層浸潤型膀胱癌(Muscle Invasive Bladder Cancer,MIBC)發(fā)病風(fēng)險無關(guān)(經(jīng)性別、年齡和吸煙狀況校正后OR=0.39,95%CI=0.09-1.73,P=0.218;OR=0.26,95%CI=0.03-1.99,P=0.195),然而,各亞組ORs間的異質(zhì)性檢測結(jié)果則顯示無顯著性差異(P0.05),提示SNP rs11892031與膀胱癌病理分級及分期無相關(guān)性。4.單核苷酸多態(tài)性rs401681與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系病例組rs401681 C等位基因頻率分布與對照組C等位基因頻率分布存在顯著差異性(經(jīng)性別、年齡、吸煙史校正后OR=1.26,95%CI=1.02-1.57,P=0.035);與基因型TT相比較,基因型CT/CC明顯增加膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(經(jīng)性別、年齡、吸煙史校正后OR=1.79,95%CI=1.10-2.91,P=0.020)。5.單核苷酸多態(tài)性rs401681與膀胱癌病理分級、分期的關(guān)系與rs9642880類似,分層分析統(tǒng)計結(jié)果顯示rs401681 C等位基因(CT/CC基因型)與高級別、MIBC發(fā)病風(fēng)險正相關(guān)(經(jīng)性別、年齡和吸煙狀況校正后OR=2.24,95%CI=1.21-4.41,P=0.011;OR=3.21,95%CI=1.13-9.16,P=0.029),而與低級別、NMIBC發(fā)病風(fēng)險無關(guān)(經(jīng)性別、年齡和吸煙狀況校正后OR=1.24,95%CI=0.66-2.31,P=0.503;OR=1.59,95%CI=0.95-2.66,P=0.078),但各亞組ORs間的異質(zhì)性檢測結(jié)果提示并無顯著性差異(P0.05),表明單核苷酸多態(tài)性rs401681與膀胱癌病理分級、分期無相關(guān)性。6.單核苷酸多態(tài)性rs118920131、rs401681與膀胱癌患者預(yù)后的關(guān)系分層分析結(jié)果顯示,與基因型AA相比較,rs9642880 AC基因型膀胱癌患者在腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展等方面分布無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05);相反,與基因型CT/CC相比較,rs401681 TT基因型對膀胱癌的復(fù)發(fā)具有保護(hù)作用(P=0.011);Kaplan-Meier生存曲線提示rs401681不同基因型分布在腫瘤無復(fù)發(fā)生存率存在顯著性差異(P=0.020)。結(jié)論1.單核苷酸多態(tài)性rs11892031和rs401681與中國漢族人群膀胱尿路上皮癌發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)。2.單核苷酸多態(tài)性rs11892031和rs401681與中國漢族人群膀胱尿路上皮癌病理分級、分期無明顯相關(guān)性。3.單核苷酸多態(tài)性rs118920131與中國漢族人群膀胱尿路上皮癌預(yù)后無明顯相關(guān)性。4.單核苷酸多態(tài)性rs401681在復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組之間表現(xiàn)出了基因型分布上的差異性并影響膀胱癌復(fù)發(fā),提示該SNP有望成為膀胱癌新的預(yù)后指標(biāo)。
【關(guān)鍵詞】：膀胱癌 尿路上皮癌 單核苷酸多態(tài)性 全基因組關(guān)聯(lián)研究 復(fù)發(fā)進(jìn)展
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.14
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-11
• 縮略語/符號說明11-13
• 前言13-16
• 研究現(xiàn)狀、成果13-15
• 研究目的、方法15-16
• 材料和方法16-28
• 結(jié)果28-44
• 討論44-50
• 結(jié)論50-51
• 參考文獻(xiàn)51-59
• 發(fā)表論文和參加科研情況說明59-60
• 綜述 膀胱癌易感性標(biāo)記物及其功能機(jī)制的研究進(jìn)展60-79
• 綜述參考文獻(xiàn)70-79
• 致謝79-80
• 個人簡歷80

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本文編號：986238