本文關(guān)鍵詞：耐藥相關(guān)基因多態(tài)性與卵巢癌鉑類藥物耐藥關(guān)系及臨床預(yù)后的研究

  更多相關(guān)文章： 耐藥 卵巢癌 snp 預(yù)后 卵巢癌 XRCC1 Arg399Gln 易感性 薈萃分析

【摘要】：第一章 預(yù)測(cè)卵巢癌化療臨床結(jié)果的耐藥相關(guān)SNP研究進(jìn)展耐藥的產(chǎn)生是卵巢癌預(yù)后較差的主要因素,其本質(zhì)原因是基因功能的改變。有研究證實(shí)耐藥相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)和卵巢癌化療敏感性及預(yù)后有關(guān),因此找出能夠預(yù)測(cè)卵巢癌化療結(jié)果的分子標(biāo)記物對(duì)于卵巢癌的治療意義重大。近些年來(lái)報(bào)道中有預(yù)測(cè)價(jià)值的16個(gè)鉑類和紫杉醇類耐藥相關(guān)基因的30個(gè)SNP位點(diǎn)中本文重點(diǎn)回顧了研究最多最為全面的ERCC1和ABCB1以及CYP家族基因,然而其研究結(jié)論并不統(tǒng)一。因此檢驗(yàn)指標(biāo)因地制宜,統(tǒng)一病人納入標(biāo)準(zhǔn)可能是一個(gè)可行的方案。第二章 DNA修復(fù)基因XRCC1 Arg399Gln多態(tài)性與卵巢癌易感性薈萃分析目的：XRCC1基因編碼的同名蛋白在DNA的單鏈損傷過(guò)程中重要的功能蛋白,Arg399Gln作為XRCC1基因的非同義突變會(huì)使氨基酸序列發(fā)生改變從而影響蛋白的功能以及DNA修復(fù)能力,并且可能會(huì)影響到與其他DNA修復(fù)蛋白的互作關(guān)系導(dǎo)致腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加,同時(shí),Arg399Gln多態(tài)性和其他腫瘤易感性的關(guān)系也越來(lái)越多的被報(bào)道如肺癌、胰腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤。本研究通過(guò)Meta分析方法探討XRCC1 Arg399Gln和卵巢癌易感性的關(guān)系。方法：通過(guò)檢索Medline、EMBase、Cochrance, Ovid;中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)文獻(xiàn),使用RevMan 5.3進(jìn)行OR值、異質(zhì)性檢驗(yàn)、發(fā)表偏倚等統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：等位基因模型(G vs A)、隱性基因模型(AA vs GG+GA)、共顯性基因模型的GG vs AA異質(zhì)性較高,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。共顯性模型里GG vs GA和超顯性基因模型異(GA vs GG+AA)質(zhì)性較低,采用固定效應(yīng)模型。在共顯性基模型中GG vs AA未發(fā)現(xiàn)與卵巢癌易感性有關(guān)(OR=1.31,95%CI=0.62-2.78, p=0.47)。5種基因模型中均未發(fā)現(xiàn)和卵巢癌易感性相關(guān)結(jié)論：目前尚缺乏足夠證據(jù)證明XRCC1 Arg399Gln多態(tài)性與卵巢癌易感性有關(guān)。第三章 基于全基因組SNP芯片篩選卵巢癌多藥耐藥相關(guān)功能性SNP位點(diǎn)的臨床驗(yàn)證目的：通過(guò)前期通量芯片The Human OmniZhongHua-8SNP檢測(cè)得到的卵巢癌敏感組和耐藥組患者之間的差異SNP位點(diǎn),分析其基因型和其所在臨床特征的分布頻率與芯片數(shù)據(jù)對(duì)比,找出可能具有預(yù)測(cè)卵巢癌化療敏感性以及預(yù)后功能的SNP位點(diǎn)。方法：提取50例敏感組及50例耐藥組卵巢癌組織全基因組DNA,采用普通PCR方法直接擴(kuò)增包含相應(yīng)位點(diǎn)的基因片段,通過(guò)高通量測(cè)序獲得所有樣本的基因型,分析基因型分布頻率,比較不同基因型和化療敏感及耐藥的關(guān)系、復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果：發(fā)現(xiàn)9個(gè)可能具有臨床意義的SNP位點(diǎn)。GRM7 rs9877193的A基因型是耐藥的危險(xiǎn)因素,AA型患者對(duì)鉑類耐藥的可能性約是GG型患者的10倍,差異顯著；GG、AG、AA基因型中位PFS分別為30、16、29個(gè)月,中位OS分別為57、32、40個(gè)月,兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。POU6F2 rs7786697的CC基因型是耐藥的危險(xiǎn)因素,CC型患者對(duì)鉑類耐藥的可能性約是TT型患者的11倍,差異顯著TT、TC、CC基因型攜帶者中位PFS分別為38、24、8個(gè)月,差異顯著。MIR5684 rs16999500的AA基因型可能是耐藥的危險(xiǎn)因素,但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或者并不顯著,其不同基因型患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不同基因型患者死亡風(fēng)險(xiǎn)差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；GG、GA、AA基因型攜帶者中位PFS分別為30、40、22個(gè)月,兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中位OS分別為48、64.2、27個(gè)月,兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。VPS13A rs 7034531的GG基因型是危險(xiǎn)因素,GG型患者對(duì)鉑類耐藥的可能性是TT型的14倍,差異顯著。GG型患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是TT型患者的3倍,差異顯著。GG型患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是TT型患者的2.73倍差異顯著；TT、TG、GG基因型中位PFS分別為42、22、11個(gè)月,差異顯著；T基因型攜帶者和GG基因型患者中位OS分別為：55、24個(gè)月,差異顯著。MSI2 rs4793853的AA型可能是保護(hù)因素,與GG型相比,AA型耐藥的可能性是GG型的0.14倍,差異顯著；AA基因型患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是GG型的0.52倍,差異顯著；GG,AG,AA基因型患者中位OS分別為：43、3、64個(gè)月,差異顯著。G基因型患者和AA基因型患者中位OS分別為35、64.2個(gè)月,差異顯著。LIPG rs9958734的TT基因型可能保護(hù)因素,TT型患者產(chǎn)生鉑類耐藥的可能性是GG型的0.02倍,差異顯著。TT基因型患者卵巢癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是CC型的0.36倍,差異顯著；TT基因型患者卵巢癌死亡的風(fēng)險(xiǎn)是CC型的0.17倍,差異顯著。CC,TC,TT患者中位PFS分別為：12、34、47個(gè)月,整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T基因型患者OS明顯比CC型患者長(zhǎng),差異顯著。ZNF582rs8101140的GG型可能是危險(xiǎn)因素,和TT型相比,GG型耐藥的可能性是TT型的9倍,差異顯著。GG型患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是TT型的2.4倍差異顯著；T基因型患者和GG基因型患者中位PFS分別為：34、9個(gè)月差異顯著。T基因型患者和GG基因型患者中位OS分別為：57,24個(gè)月,差異顯著。CETN2 rs2301188的CC基因型可能是保護(hù)因素,CC型患者耐藥的可能性是AA型的0.1倍,差異顯著；C基因型患者的卵巢癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是AA基因型的0.48倍,差異顯著；C基因型患者的卵巢癌死亡風(fēng)險(xiǎn)是AA基因型的0.41倍,差異顯著；AA,AC,CC基因型中位PFS分別為:22.35.63個(gè)月,整體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C基因型攜帶者患和AA基因型患者相比OS較長(zhǎng),差異顯著。NSDHL rs3788741的CC基因型可能是保護(hù)因素,CC型患者耐藥的可能性是TT型患者的0.12倍,差異顯著；C基因型攜帶者死亡風(fēng)險(xiǎn)是TT基因型的0.48倍,差異顯著；TT基因型和C基因型攜帶者患者的中位PFS分別為：18.7,38個(gè)月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；和TT基因型患者相比,攜帶C基因型的患者OS較長(zhǎng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)論：9個(gè)差異位點(diǎn)中,VPS 13A rs7034531, MSI2 rs4793853, LIPG rs9958734,ZNF582 rs8101140和CETN2 rs2301188臨床意義較大,可能是具有預(yù)測(cè)卵巢癌化療敏感性以及預(yù)后功能的SNP位點(diǎn)；GRM7 rs9877193,POU6F2 rs7786697,NSDHL rs3788741可能和卵巢癌化療敏感性有關(guān)；MIR5684 rs 16999500臨床意義不大,需要進(jìn)一步驗(yàn)證。
【關(guān)鍵詞】：耐藥 卵巢癌 snp 預(yù)后 卵巢癌 XRCC1 Arg399Gln 易感性 薈萃分析
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.31
【目錄】：

• 中文摘要8-14
• 英文摘要14-21
• 第一章 預(yù)測(cè)卵巢癌化療臨床結(jié)果的耐藥相關(guān)SNPs研究進(jìn)展(綜述)21-51
• 前言21-25
• 1. 鉑類藥物相關(guān)基因ERCC1 SNPs25-31
• 2. 紫杉醇耐藥相關(guān)基因ABCB1 SNPs31-39
• 2.1. ABCB1基因多態(tài)性31-36
• 2.2. CYP2C8、CYP3A4和CYP3A5基因多態(tài)性36-39
• 2.2.1. CYP3A5基因多態(tài)性36
• 2.2.2. CYP2C8基因多態(tài)性36
• 2.2.3. CYP3A4基因多態(tài)性36-39
• 3. 總結(jié)39-40
• 參考文獻(xiàn)40-51
• 第二章 DNA修復(fù)基因XRCC1 Arg399Gln多態(tài)性與卵巢癌易感性薈萃分析51-69
• 前言51-52
• 1. 材料與方法52-54
• 1.1 研究對(duì)象52
• 1.2 檢索策略52-53
• 1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)53-54
• 1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法54
• 2. 結(jié)果54-61
• 2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果54-55
• 2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)55-56
• 2.3 XRCC1基因型與卵巢癌易感性關(guān)系56-57
• 2.4 Meta分析結(jié)果57-60
• 2.5 發(fā)表偏倚60-61
• 3. 討論61-64
• 參考文獻(xiàn)64-69
• 第三章 基于全基因組SNP芯片篩選卵巢癌多藥耐藥相關(guān)功能性SNP位點(diǎn)的臨床驗(yàn)證69-156
• 前言69-72
• 1. 材料72-75
• 1.1 實(shí)驗(yàn)試劑73-74
• 1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)備74-75
• 2. 試驗(yàn)方法及步驟75-83
• 2.1 卵巢癌組織DNA樣本提取75-76
• 2.2 DNA濃度及純度檢測(cè)76
• 2.3 PCR引物設(shè)計(jì)76-80
• 2.3.1 PCR引物工作液制備80
• 2.4 PCR擴(kuò)增目的片段80-81
• 2.5 凝膠電泳81-82
• 2.6 DNA純化82-83
• 3. 結(jié)果83-139
• 3.1 實(shí)驗(yàn)結(jié)果83-103
• 3.2 數(shù)據(jù)分析結(jié)果103-111
• 3.3 影響患者耐藥風(fēng)險(xiǎn)的因素111-112
• 3.4 不同基因型患者耐藥風(fēng)險(xiǎn)的比較112-116
• 3.5 不同基因型對(duì)患者預(yù)后的影響116-124
• 3.6 9基因多態(tài)性和卵巢癌患者預(yù)后的生存分析124-139
• 4. 討論139-147
• 5. 總結(jié)147-148
• 參考文獻(xiàn)148-156
• 全文小結(jié)156-160
• 本課題創(chuàng)新之處160
• 本研究的遺憾160-161
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文161-162
• 致謝162-164

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