發(fā)布時間：2017-10-02 18:32

  本文關(guān)鍵詞：YD277:一個全新的小分子化合物在三陰性乳腺癌的功能和機制的研究

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【摘要】：研究背景與目的乳腺癌是一種由于乳腺導(dǎo)管和乳腺小葉內(nèi)細(xì)胞增殖和分化異常引起的惡性腫瘤,它包括多種亞型,而且每種亞型的治療條件和預(yù)后都不一樣。乳腺癌多見于發(fā)生在女性人群,少數(shù)發(fā)生在男性,多數(shù)呈現(xiàn)一種散發(fā)的趨勢,少數(shù)具有遺傳的傾向。乳腺癌每年大約有一百萬新生的病例,是女性最常見的惡性腫瘤。在發(fā)達國家,乳腺癌的患病率占所有癌癥病例的10%,占所有女性癌癥患者的23%。目前女性罹患乳腺癌風(fēng)險的概率增加一倍以上,而有乳腺癌家族史的女性患乳腺癌的風(fēng)險更高。在過去20年間,乳腺癌的死亡率總體上有所下降,但是一些類型的乳腺癌無法用常規(guī)方法治療,特別是ERa/PR/HER2都是陰性的乳腺癌(三陰性乳腺癌)。在女性發(fā)生乳腺癌病例中15-25%是三陰性乳腺癌,并且這種類型預(yù)后往往是最差的,因為三陰性乳腺癌對傳統(tǒng)治療手段和HER2靶向治療不敏感；另外該種類型乳腺癌3-5年復(fù)發(fā)率很高,是導(dǎo)致預(yù)后不良的另外一個因素。正是由于這些因素的存在,越來越多的研究人員希望通過新的途徑來治療三陰性乳腺癌。三陰性乳腺癌的研究進展還在初級階段,而患者預(yù)后特別差,急需尋找一種新的,行之有效的治療手段。其中化療是一種重要手段,ML264是一種新型的藥物,它是KLF5/EGR1抑制劑,通過靶向一些重要基因而下調(diào)KLF5,能有效抑制體內(nèi)和體外結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖,是一種新的腫瘤化療藥物和靶向藥物。然而我們發(fā)現(xiàn),ML264對乳腺癌治療效果不如在結(jié)直腸癌的好,需要一個較高的抑癌藥物濃度。因此,我們和美國病理和毒理學(xué)研究所的周佳教授合作,幫助合成了ML264衍生物YD277。YD277是一個全新的小分子化合物,在體外實驗中,它能有效抑制大多數(shù)類型乳腺癌細(xì)胞系的生長,尤其是對三陰性乳腺癌增殖抑制效果明顯。其優(yōu)點是它對正常細(xì)胞MCF10A殺傷能力較小,動物實驗顯示YD277能有效抑制乳腺癌移植瘤生長,并且毒性小,對小鼠主要器官影響不大。我們研究發(fā)現(xiàn),YD277是通過ER-STRESS激活Caspase3,進而引起腫瘤細(xì)胞凋亡。其中IREla是不可或缺的基因,在激活凋亡中扮演重要角色。在細(xì)胞水平,YD277濃度2-3gM能有效殺傷大多數(shù)乳腺癌,抑制生長,誘導(dǎo)凋亡。在動物實驗中,化合物YD277在濃度15mg/Kg能有效抑制移植瘤(三陰性乳腺癌細(xì)胞)生長。因此YD277很可能成為有效治療三陰性乳腺癌的新藥物。本課題主要通過體內(nèi)體外各種生物學(xué)方法,探究YD277的抑癌效果和機制,并且為三陰性乳腺癌的治療提供新化療藥物和方向。方法1.SRB法檢測細(xì)胞生存率,反應(yīng)藥物抑制癌細(xì)胞效果。首先得到ML264衍生物24個,以10gM濃度在細(xì)胞系HCT116, MDA-MB-231, HCC 1806進行處理48小時,鏡下可見大量漂浮變圓的凋亡細(xì)胞。甩干培養(yǎng)基后經(jīng)過TCA固定,晾干,SRB染色,1%冰醋酸洗脫晾干,10mM Tris base溶解處理,酶標(biāo)儀檢測吸光值,篩選出有效的抑癌藥物YD277。使用潛在抑癌藥物YD277以不同的濃度在MCF10A,MCF7,T47D,SUM149PT, MDA-MB-231, MDA-MB-453, MDA-MB-468, Hs 578t, HCC 1806, HCC 1937,十株細(xì)胞系驗證抑癌效果,再次使用SRB的方法測定準(zhǔn)確每株細(xì)胞系準(zhǔn)確的IC50。最后根據(jù)實驗需要選出MDA-MB-231, MDA-MB-468作為研究的代表細(xì)胞系,作為后續(xù)實驗的材料。2.EdU檢測細(xì)胞增殖為了檢測藥物YD277影響細(xì)胞增殖情況,使用MDA-MB-231和MDA-MB-468細(xì)胞系,以不同濃度YD277(0,3,10μM)處理24小時,以ML264(10μM)作為對照,然后用Click-iT EdU試劑盒進行處理,最后封片拍照,所得結(jié)果用ImageJ和IPP軟件處理,從每個處理結(jié)果中選擇3張圖片,從中選取10個區(qū)域進行統(tǒng)計,所得比值作為最后結(jié)果。3.細(xì)胞凋亡分析為了論證YD277引起細(xì)胞增殖減少的原因,我們使用流式方法檢測藥物YD277引起細(xì)胞凋亡情況。使用MDA-MB-231和MDA-MB-468鋪板,用YD277不同濃度(0,1,3, 10μM), ML264(10μM)作為對比,處理36小時后胰酶消化,每個細(xì)胞系分出三個對照組。離心去上清,用700ul Anti-Annexin V Binding buffer洗兩次,之后分別用Annexin V避光染色30 min,離心,700 ul Binding buffer洗兩遍,PI染色,直接AccuriC6 (BD)上機分析凋亡比例。4.細(xì)胞周期試驗為了論證YD277引起腫瘤細(xì)胞增殖減少機制,我們使用流式方法檢測該藥物對細(xì)胞周期阻滯的影響。使用MDA-MB-231和MDA-MB-468細(xì)胞系進行鋪板,然后用YD277不同濃度(0,1,3,10μM)處理36小時,胰酶消化,用PBS洗兩次,離心去上清。最后以大約6x105個細(xì)胞用200ul PBS+0.6%NP40+1ul PI+2 ul RNase的比例配成體系,重懸細(xì)胞。染色處理20 min,37℃,避光。Accuri C6 (BD)上機分析細(xì)胞周期,軟件FlowJo分析結(jié)果。5. 蛋白印跡檢測一般周期和凋亡相關(guān)的蛋白的改變,用以探索凋亡機制。為了探討細(xì)胞周期和凋亡改變的機制,我們做了大量蛋白篩,使用MDA-MB-231和MDA-MB-468用不同濃度YD277 (0,1,3, 10μM)處理36小時,用細(xì)胞裂解液裂解,4℃,30 min,離心,蛋白定量,然后加4XSDS Loading Buffer,100℃ 5min煮樣,上樣,跑膠分離蛋白,轉(zhuǎn)膜,各種抗體孵育14小時,二抗孵育2小時,曝光儀檢測檢測各個目標(biāo)條帶變化情況。使用Photoshop作圖軟件進行數(shù)據(jù)處理。6. ER-STRESS通路探討和驗證經(jīng)過篩查細(xì)胞凋亡通路蛋白,發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)積壓通路蛋白有明顯變化。尤其是TRAF-ASK-IRE1α通路變化顯著。在10cm培養(yǎng)皿種板MDA-MB-231和MDA-MB-468,貼壁后瞬時轉(zhuǎn)染siBIP, silRE1a, siJnk (total) 50nM濃度,24小時后消化,種板到48孔板。次日以多個濃度YD277 (0.3-12μM)處理48小時,SRB檢測細(xì)胞增殖情況,計算比較IC50的改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲除IRE1α后,耐藥性顯著增加(IC50從1.5μM升到10μM)。使用siIREla 50nM在MB-231和MB-468兩個細(xì)胞系敲除IREla24小時后,加藥YD277 10μM處理36小時,以DMSO組和siLuc組作為對照。收集蛋白檢測各組IREla激活狀態(tài)。收集細(xì)胞流式檢測細(xì)胞凋亡狀態(tài)。通過該實驗明確YD277誘導(dǎo)凋亡的途徑和機制。7.動物實驗檢測藥物體內(nèi)抑癌活性,對評價藥物作用有重要價值。購買4周齡雌性裸鼠,養(yǎng)一周適應(yīng)新環(huán)境后,用MDA-MB-231細(xì)胞系,按單側(cè)1X106,進行雙側(cè)成瘤,一周后腫瘤生長均勻,當(dāng)腫瘤體積達到1 0mm3進行隨機分組。分成安慰劑組8只小鼠,YD277 15mg/Kg處理組8只小鼠,YD277 25mg/Kg處理組10只。陽性對照組(鹽酸表柔比星8mg/kg每兩天一次)4只小鼠作為實驗技術(shù)性對照。以每隔一天腹腔注射給藥,處理時間20天。當(dāng)腫瘤直徑接近1cm時出現(xiàn)缺血潰瘍,終止實驗。剝?nèi)∧[瘤測量重量,拍照。半小時內(nèi)細(xì)胞固定液處理48小時后進行免疫組化檢測。取主要器官進行稱重,HE染色確定藥物毒性。該實驗的目的是評價藥物YD277在活體的治療作用和毒理作用。8.蛋白Pulldown實驗和質(zhì)譜鑒定為了探討YD277更明確的抑癌機制,其直接靶點需要更加明確。為了實現(xiàn)這個目的,周佳實驗室合成了Biotin-YD277,用Streptavidin-Beats混合,加入到MDA-MB-231和MDA-MB-468細(xì)胞裂解液中,4℃孵育,離心,然后經(jīng)過蛋白分離,膠塊銀染,得到潛在的YD277靶向蛋白。把所得的蛋白樣品送到上海周虎實驗室,進行蛋白質(zhì)譜鑒定。9.數(shù)據(jù)處理為了保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性,實驗數(shù)據(jù)進行至少三次獨立重復(fù)的驗證。動物實驗使用盡可能多的成瘤個數(shù),測量的數(shù)據(jù)將以Mean±標(biāo)準(zhǔn)差表示,使用軟件SPSS運算t檢驗進行顯著性分析,P值0.05則認(rèn)為有顯著性差異。流式結(jié)果使用FlowJo處理,柱形圖和線形圖使用GraphPad Prism version 5.0制作。Edu結(jié)果使用ImageJ, IPP進行重疊計數(shù)。結(jié)果和討論1.通過SRB實驗檢測細(xì)胞增殖率,以HCT116, MDA-MB-231, HCC 1806三株結(jié)直腸癌和乳腺癌細(xì)胞作為篩選細(xì)胞系,從24個ML264衍生物中篩選出YD277作為潛在有效的研究藥物。然后以該藥物多個濃度在多個細(xì)胞系MCF10A, MCF7, T-47D, SUM 149PT, MDA-MB-231, MDA-MB-453, MDA-MB-468, Hs 578t, HCC 1806, HCC 1937十株細(xì)胞系測定各自準(zhǔn)確IC50并且繪制細(xì)胞存活率曲線,我們發(fā)現(xiàn)YD277對大多數(shù)乳腺癌細(xì)胞有較好的抑制作用,但對正常乳腺上皮細(xì)胞系MCF10A抑制作用小很多(HC11和NIH3T3抑癌濃度為15國μM和30μ M,結(jié)果未展示),癌細(xì)胞對這個藥物更加敏感,YD277是一個很有可能成為新的抗腫瘤新藥,因此需要充分研究該藥物的抑癌機制和抑癌效果。通過細(xì)胞系篩查,我們得到MDA-MB-231和MDA-MB-468的IC50在1.5-3μM之間。由于我們傾向研究三陰性乳腺癌的研究,并且MDA-MB-231易于活體成瘤,所以選擇這兩個細(xì)胞作為研究細(xì)胞系,作為進行后續(xù)各項實驗的材料。2.EdU細(xì)胞增殖實驗顯示,YD277顯著抑制乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231和MDA-MB-468的DNA合成,減少細(xì)胞分裂,證明細(xì)胞增殖受到抑制。我們通過EdU實驗發(fā)現(xiàn),用不同劑量的YD277(0,3,10μM)和母合藥物ML264 (10μM)作為對照,處理24小時后,檢測發(fā)現(xiàn)兩株癌細(xì)胞在YD277作用下,DNA合成能力顯著下降,細(xì)胞分裂減慢,細(xì)胞增殖顯示出隨藥物濃度增加梯度下降。母合結(jié)構(gòu)ML264在24小時的處理時間不能顯著減少DNA合成。腫瘤細(xì)胞增殖減少原因可能是多方面的,方面可能是細(xì)胞周期受到阻滯,導(dǎo)致細(xì)胞分裂減少。另一方面也可能是因為細(xì)胞凋亡增多導(dǎo)致。因此,我們希望通過流式檢測細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡情況來研究這個藥物抑癌機制。3.流式凋亡實驗證明,YD277明顯導(dǎo)致MDA-MB-231和MDA-MB-468兩株三陰性乳腺癌凋亡細(xì)胞比例增加。通過以不同劑量的YD277處理(0,1,3,10μM),母合藥物ML26410μM作為對照,處理36小時后,鏡下可見藥物處理細(xì)胞系明顯變形,漂浮,可見凋亡細(xì)胞。然后MDA-MB-231和MDA-MB-468分別用PI和Annexin V雙染,流式檢測凋亡比例。結(jié)果顯示隨著YD277濃度的升高,兩株細(xì)胞的早期凋亡和晚期凋亡的比例顯著升高,顯示劑量效應(yīng)。10μM高濃度組超過陰性對照組的15%,凋亡效果明顯。而母合藥物ML264不能顯著引起乳腺癌細(xì)胞凋亡。這說明YD277部分通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡影響細(xì)胞增殖。4.流式周期檢測顯示,YD277明顯導(dǎo)致MDA-MB-231和MDA-MB-468兩株三陰性乳腺癌G1期阻滯,抑制腫瘤細(xì)胞的生長。通過不同劑量的YD277 (0,1,3, 10μM),以母合藥物ML264 (10μM)作為陽性對照進行對比,藥物處理36小時,然后流式檢測細(xì)胞周期,發(fā)現(xiàn)隨著藥物濃度的提高,YD277顯著引起G1期阻滯。結(jié)果跟鏡下顯示一致,因為YD277不僅導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,還能導(dǎo)致細(xì)胞分裂減少,這可能部分是由于周期阻滯造成的。5.使用蛋白印跡實驗經(jīng)過大量通路篩查表明,YD277明顯導(dǎo)致三陰性乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231和MDA-MB-468一系列周期,凋亡和一些細(xì)胞信號通路蛋白的變化。通過不同劑量的YD277 (0,1,3, 10μM)和母合藥物ML264 10μM處理36小時后,用細(xì)胞裂解液處理細(xì)胞,收蛋白。用西部印跡方法檢測相關(guān)蛋白變化,發(fā)現(xiàn)凋亡相關(guān)蛋白PARP, C3有顯著的切割帶,細(xì)胞增殖存活相關(guān)蛋白BCL2, MCL-XL, Survivin顯著下降,自噬蛋白LC3B顯著性升高。阻滯周期蛋白P21,P27顯著性升高,而促進細(xì)胞周期蛋白CD1顯著下降。這些結(jié)果和流式結(jié)果是一致的。為了探索YD277引起凋亡的方式,我們通過篩選凋亡三大經(jīng)典途徑的大多數(shù)蛋白,發(fā)現(xiàn)ER-STRESS凋亡通路的蛋白有顯著性變化,比如蛋白Bip, IRE1α, p-Jnk, p-C-Jun, CL-c3有顯著性變化,提示YD277可能部分通過誘導(dǎo)ER-STRESS介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。6.藥物YD277可以部分通過ER-STRESS誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。為了驗證這個觀點,使用瞬時轉(zhuǎn)染的方法,敲低基因Bip, IRE1α, Jnk (total) 24小時后,重新鋪板貼壁后,以不同濃度YD277處理,發(fā)現(xiàn)當(dāng)敲低IRE1α后,IC50顯著性升高(10μM),而敲除Bip和tJnk后,挽救效果不如敲低IRE1α。該實驗說明,IRE1α在YD277導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮重要作用。我們進一步驗證敲除該基因后,細(xì)胞凋亡情況和蛋白水平狀態(tài),發(fā)現(xiàn)若敲除IRE1α后,YD277不能激活ER-STRESS和介導(dǎo)凋亡效果。本實驗證明YD277是通過ER-STRESS誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,但是YD277具體是如何誘導(dǎo)IRE1α的機制尚不得知,需要依靠蛋白Pulldown實驗來探索。7.動物實驗表明,YD277能有效抑制小鼠體內(nèi)移植瘤生長。經(jīng)過每隔一天,腹腔給藥28天的方式處理荷瘤裸鼠之后,我們發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比,藥物YD277在濃度15mg/Kg和25mg/Kg兩組能顯著抑制活體移植瘤(MDA-MB-231)的生長,藥物吸收良好。對小鼠的體重影響沒有顯著性差異。動物實驗有效說明經(jīng)過動物體循環(huán)之后,藥物效果沒有發(fā)生很大變化,抑癌效果依然顯著。8.將Biotin-YD277和Streptavidin-Beats Pulldown之后,銀染所得到的蛋白進行質(zhì)譜分析,可以得到大量潛在發(fā)揮功能的蛋白。后期將通過驗證這些蛋白是否為YD277的靶蛋白,探討它們是如何誘導(dǎo)IRE1a激活ER-STRESS的。結(jié)論YD277是一個新型的,能有效抑制三陰性乳腺癌增殖的小分子化合物。在體外實驗中,YD277在1.5-3μM的處理濃度能有效抑制大多數(shù)乳腺癌細(xì)胞系增殖,導(dǎo)致周期阻滯在G1期,減少細(xì)胞分裂,誘導(dǎo)凋亡。然而它在這個濃度不影響正常乳腺上皮細(xì)胞系MCF10A生長。生物學(xué)實驗和蛋白印跡實驗證明YD277能有效導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。其導(dǎo)致凋亡部分是通過誘導(dǎo)ER-STRESS,激活I(lǐng)RE1a蛋白來實現(xiàn)的,但是具體YD277是如何介導(dǎo)ER-STRESS的發(fā)生還有待進一步探索。在體內(nèi)試驗,藥物濃度為15mg/Kg的YD277能有效抑制移植瘤(三陰性乳腺癌)的生長,對小鼠機體影響小,主要器官變化不大,其毒性顯著低于臨床常規(guī)治療藥物表柔比星。因此,YD277是一個值得研究的,有望成為下一代臨床治療乳腺癌的新化療藥物,并且為三陰性乳腺癌抑癌機制提供新思路。
【關(guān)鍵詞】：三陰性乳腺癌 YD277 腫瘤治療新藥 IRE1α 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)積壓
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9
【目錄】：

• 摘要3-11
• ABSTRACT11-19
• 前言19-25
• 第一節(jié) 實驗材料25-33
• 第二節(jié) 實驗方法33-46
• 第三節(jié) 結(jié)果46-67
• 第四節(jié) 討論67-70
• 參考文獻70-74
• 攻讀碩士期間成果74-75
• 致謝75-76

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3 江一舟;乳腺癌新輔助化療前后基因變異檢測及其功能論證[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 馬邵;酪氨酸去磷酸化增強表皮生長因子受體在乳腺癌治療中靶向性的研究[D];山東大學(xué);2015年

5 姚若斯;精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT7誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生表皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)換及轉(zhuǎn)移的作用機制研究[D];東北師范大學(xué);2015年

6 侯培鋒;α-酮戊二酸二甲酯(DM-2KG)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)誘發(fā)高致瘤性干細(xì)胞樣乳腺癌細(xì)胞機制研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2014年

7 李麗麗;分泌蛋白SHON調(diào)控乳腺癌細(xì)胞EMT的分子機制研究[D];東北師范大學(xué);2015年

8 陳麗艷;PI3K抑制劑聯(lián)合組蛋白去乙�；敢种苿⿲θ橄侔﹨f(xié)同殺傷作用的分子機制研究[D];延邊大學(xué);2015年

9 樸俊杰;乳腺癌差異基因篩選及PAIP1對其生物學(xué)行為的影響[D];延邊大學(xué);2015年

10 汪[?如;染色體6q25.1區(qū)域基因多態(tài)性與乳腺癌遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 杜文英;乳腺癌分子亞型的臨床與病理特點[D];鄭州大學(xué);2011年

2 賈曉菲;彩色多普勒超聲與乳腺癌病理及免疫組化指標(biāo)的相關(guān)性研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

3 靳文;乳腺癌全基因組DNA甲基化修飾的研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

4 吳坤琳;TLR4/MyD88信號通路對乳腺癌侵襲性影響的實驗研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 葛廣哲;樹，

本文編號：961194