本文關(guān)鍵詞：基于SNP arrays和NGS數(shù)據(jù)的腫瘤異質(zhì)性建模分析方法

  更多相關(guān)文章： 腫瘤異質(zhì)性 拷貝數(shù)變異 單核苷酸多態(tài)性微陣列 下一代測(cè)序 隱馬爾科夫模型 循環(huán)二進(jìn)制分割

【摘要】：隨著腫瘤研究的深入,人們逐漸認(rèn)識(shí)到個(gè)體腫瘤存在一種典型的性質(zhì)——異質(zhì)性。腫瘤異質(zhì)性是指同一腫瘤組織中存在不同類型的亞克隆細(xì)胞,它們?cè)诜只潭�、侵襲轉(zhuǎn)移能力以及對(duì)藥物的反應(yīng)等諸多方面存在差異。當(dāng)前,高通量、大規(guī)模的測(cè)序技術(shù)使得從基因組水平上揭示腫瘤的本質(zhì)成為可能。如何對(duì)測(cè)序所產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)進(jìn)行有效地建模分析,是腫瘤基因組學(xué)亟待解決的問題。由于腫瘤樣品的純度問題、亞克隆細(xì)胞基因組復(fù)雜的變異方式以及高通量測(cè)序信號(hào)本身的噪聲特性,構(gòu)建合適的異質(zhì)性腫瘤數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)模型依然具有挑戰(zhàn)性。 在這一背景下,本文提出了兩種異質(zhì)性腫瘤統(tǒng)計(jì)分析方法,分別以單核苷酸多態(tài)性微陣列(SNP arrays)和下一代測(cè)序(NGS)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),圍繞亞克隆細(xì)胞的識(shí)別以及腫瘤基因拷貝數(shù)變異的鑒定進(jìn)行了深入分析和研究。主要內(nèi)容安排如下： 1)詳細(xì)地介紹了SNP arrays技術(shù)提供的兩個(gè)基因信號(hào)Log R ratio (LRR)和Ballele frequency (BAF)對(duì)應(yīng)不同的拷貝數(shù)變異時(shí)的信號(hào)值的變化。分析了一些實(shí)際腫瘤樣品中的非理想因素,包括正常細(xì)胞污染、腫瘤細(xì)胞非整倍性、GC含量對(duì)基因信號(hào)帶來(lái)的偏移,重點(diǎn)討論從基因信號(hào)的二維分布圖中怎樣發(fā)現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性。 2)借助正常成對(duì)基因組數(shù)據(jù)和已注解的SNP位點(diǎn)將NGS技術(shù)的全基因組讀數(shù)信息經(jīng)過提取和轉(zhuǎn)換,得到和SNP arrays技術(shù)具有類似意義的LRR和BAF信號(hào),同時(shí)也提出兩個(gè)平臺(tái)上信號(hào)在分布、信噪比及數(shù)據(jù)量上存在差異。 3)提出了異質(zhì)性腫瘤SNP arrays數(shù)據(jù)的分析方法(CHASE)。該算法采用隱馬爾科夫模型(HMM)建立可觀察的基因信號(hào)和對(duì)應(yīng)隱藏的基因型之間的關(guān)系,同時(shí)考慮了多種非理想因素。該方法的創(chuàng)新點(diǎn)在于建立了兩種腫瘤亞克隆同時(shí)存在的情況,采用了牛頓迭代算法來(lái)估測(cè)亞克隆細(xì)胞的比例。對(duì)于多組模擬腫瘤數(shù)據(jù)集和兩個(gè)真實(shí)的乳腺癌數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示,該方法對(duì)檢測(cè)異質(zhì)性腫瘤中亞克隆細(xì)胞的比例以及克隆變異和亞克隆變異都具有較高的準(zhǔn)確性。 4)提出了針對(duì)正常-腫瘤成對(duì)NGS數(shù)據(jù)的異質(zhì)性和基因型檢測(cè)方法(SAPPH)。該方法采用增強(qiáng)的循環(huán)二進(jìn)制分割算法(CBS)將基因組分成基因片段,通過過濾出高可靠性基因片段、聚類局部腫瘤基因比例和貝葉斯信息準(zhǔn)則(BIC)模型選擇的策略,有效地避免了信號(hào)截?cái)嗟挠绊�、降低了分析的時(shí)間復(fù)雜度。模擬實(shí)驗(yàn)表明該算法可以有效地檢測(cè)出樣品中多種亞克隆細(xì)胞比例和基因組拷貝數(shù)變異。 本文的研究對(duì)異質(zhì)性腫瘤SNP arrays和NGS數(shù)據(jù)的分析提供了有效的生物信息學(xué)工具,并對(duì)尋找癌癥驅(qū)動(dòng)基因、研究癌癥基因組的演化歷史和個(gè)性化治療帶來(lái)了很大幫助。
【關(guān)鍵詞】：腫瘤異質(zhì)性 拷貝數(shù)變異 單核苷酸多態(tài)性微陣列 下一代測(cè)序 隱馬爾科夫模型 循環(huán)二進(jìn)制分割
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R73-3
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-11
• 第一章 緒論11-21
• 1.1 研究背景及意義11-12
• 1.2 腫瘤異質(zhì)性的形成原因及特征12-15
• 1.3 拷貝數(shù)變異15-16
• 1.4 基因測(cè)序平臺(tái)和現(xiàn)有研究方法16-18
• 1.5 本文的研究?jī)?nèi)容18-21
• 第二章 SNP arrays和NGS基因信號(hào)21-27
• 2.1 SNP及SNP arrays技術(shù)21-22
• 2.2 LRR與BAF22-25
• 2.3 NGS技術(shù)及信號(hào)25-26
• 2.4 小結(jié)26-27
• 第三章 基于SNP arrays數(shù)據(jù)的腫瘤異質(zhì)性及拷貝數(shù)變異檢測(cè)27-43
• 3.1 HMM簡(jiǎn)介27-28
• 3.2 CHASE模型的設(shè)計(jì)及實(shí)現(xiàn)28-35
• 3.2.1 基因信號(hào)建模28-29
• 3.2.2 異質(zhì)性腫瘤樣品的HMM29-31
• 3.2.3 SNP arrays信號(hào)的參數(shù)估計(jì)算法31-35
• 3.3 模擬數(shù)據(jù)的產(chǎn)生35
• 3.4 模擬數(shù)據(jù)的檢測(cè)結(jié)果35-40
• 3.4.1 正常細(xì)胞、腫瘤亞克隆細(xì)胞比例及平均拷貝數(shù)的估計(jì)36-37
• 3.4.2 對(duì)腫瘤細(xì)胞拷貝數(shù)變異的檢測(cè)37-39
• 3.4.3 一致性分析39-40
• 3.5 真實(shí)乳腺癌數(shù)據(jù)分析40-42
• 3.5.1 BLC_B1_T45乳腺癌數(shù)據(jù)40-41
• 3.5.2 CRL-2324乳腺癌數(shù)據(jù)分析41-42
• 3.6 小結(jié)42-43
• 第四章 基于成對(duì)NGS數(shù)據(jù)的腫瘤亞克隆比例及基因變異檢測(cè)43-53
• 4.1 介紹43-44
• 4.2 SAPHH方法流程44-47
• 4.2.1 CBS 分段44-45
• 4.2.2 確定LRR基線45
• 4.2.3 高可信度基因片段的檢測(cè)45-47
• 4.2.4 全基因組信號(hào)分析及模型選擇47
• 4.3 模擬數(shù)據(jù)的產(chǎn)生47-48
• 4.4 結(jié)果與討論48-50
• 4.4.1 腫瘤亞克隆變異基因型的檢測(cè)結(jié)果48-49
• 4.4.2 估計(jì)腫瘤亞克隆基因變異和比例的性能49-50
• 4.5 小結(jié)50-53
• 第五章 總結(jié)與展望53-57
• 5.1 工作總結(jié)53-54
• 5.2 未來(lái)工作展望54-57
• 參考文獻(xiàn)57-62
• 致謝62-63
• 在讀期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與取得的研究成果63

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 陳誠(chéng);楊軍;董堅(jiān);;單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)在腫瘤基礎(chǔ)研究中的應(yīng)用[J];重慶醫(yī)學(xué);2014年32期

2 劉巖;譚曉潔;蘇彤;杜琰;侯建國(guó);曹廣文;;腎細(xì)胞癌進(jìn)化發(fā)育中的關(guān)鍵分子事件[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2014年12期

3 羅少堂;胡利平;聶勝潔;柳海濤;史斌;李安;羅瑛;唐文如;;SNPs在個(gè)體識(shí)別與表型預(yù)測(cè)中的研究進(jìn)展[J];中國(guó)法醫(yī)學(xué)雜志;2014年06期

4 張o，

本文編號(hào)：959534