本文關(guān)鍵詞：靶向SQLE抑制劑對肝細(xì)胞癌治療效果機制研究

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【摘要】：原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)是人類常見的惡性腫瘤之一,每年有超過50萬的新增病例,其中超過85%發(fā)生于發(fā)展中國家。肝癌高發(fā)于乙肝病毒感染流行區(qū),而我國又是乙肝大國。手術(shù)治療肝癌被認(rèn)為是首選治療方式,但只有約10-20%的患者有機會接受肝移植和根治性手術(shù)治療。在接受肝癌切除術(shù)的患者中五年生存率約為50%,復(fù)發(fā)率高達(dá)70%,即使早期肝癌患者TNM和BCLC分期相同但預(yù)后差異仍較大。因此,尋找與早期肝癌相關(guān)的預(yù)后指標(biāo)和潛在藥物治療靶點,就能更好的指導(dǎo)個體化治療從而干預(yù)較差的預(yù)后,對提高患者的生存率和降低肝癌復(fù)發(fā)率具有重要意義。前期研究發(fā)現(xiàn),基因芯片證實角鯊烯加單氧酶(SQLE)在癌組織中表達(dá)約是癌旁組織的6.2倍,組織芯片分析發(fā)現(xiàn)SQLE的表達(dá)水平與包膜完整性(P=0.021)、腫瘤數(shù)目(P=0.010)、微血管癌栓MVI(P0.001)相關(guān)。多因素分析顯示SQLE是影響肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)和生存的獨立危險因素。細(xì)胞實驗中SQLE敲減和過表達(dá)影響肝癌細(xì)胞系的增殖和侵襲能力。乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺鱗狀細(xì)胞癌、前列腺癌中SQLE表達(dá)差異與預(yù)后緊密相關(guān)。胰腺癌中SQLE高表達(dá)導(dǎo)致放療抵抗影響放療效果。綜合上述研究發(fā)現(xiàn),我們選用SQLE作為觀察指標(biāo),研究其可能在腫瘤細(xì)胞生成、增殖、轉(zhuǎn)移中的作用。SQLE被認(rèn)為是固醇代謝通路中繼3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA reductase)的另一關(guān)鍵酶,考慮到固醇代謝通路異常與腫瘤密切相關(guān),推測SQLE在肝癌的發(fā)生、發(fā)展中或許也具有一定的生物學(xué)意義。本課題重點探討SQLE抑制劑NB-598對SQLE表達(dá)差異的細(xì)胞系抑制效果及其可能機制,在小鼠成瘤模型上藥物干預(yù)后對腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的影響,進而初步判斷和探討靶向SQLE抑制劑對肝細(xì)胞肝癌的效果和可能機制。本課題從以下兩個方面開展:1.SQLE在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)和抑制劑NB-598抑癌效果研究。2.通過TCGA公共數(shù)據(jù)庫對乳腺癌、結(jié)腸癌、膽管癌、肝癌、肺癌(腺)、肺癌(鱗)中固醇基因富集度進行生物信息學(xué)分析。第一部分:SQLE在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)和抑制劑NB-598抑癌研究目的研究患者肝癌組織中SQLE的表達(dá)水平和SQLE抑制劑NB-598在細(xì)胞和動物實驗中的抑癌效果。方法20例肝癌組織和癌旁組織樣本行RT-PCR、Western blotting和免疫組織化學(xué)分析,研究肝癌組織和癌旁組織中SQLE表達(dá)水平的差異。細(xì)胞學(xué)實驗:CCK8耐藥實驗、生長實驗、細(xì)胞周期實驗,動物學(xué)實驗:大鼠給藥有效性和安全性實驗,成瘤裸鼠給藥預(yù)實驗。結(jié)果20例肝癌組織和癌旁組織樣本行rt-pcr、westernblotting和免疫組織化學(xué)分析后提示部分肝癌樣本中sqle在癌組織中高表達(dá),肝癌細(xì)胞系中sqle較肝正常細(xì)胞系高表達(dá)。sqle在正常小鼠肝臟低表達(dá),在成瘤小鼠肝臟血管區(qū)高表達(dá)。耐藥和生長曲線發(fā)現(xiàn)sqle抑制劑nb-598在低脂lpds培養(yǎng)基中對7404、hepg2、7919肝癌細(xì)胞系有較好的殺傷和抑制效果。細(xì)胞周期實驗提示低脂lpds培養(yǎng)基加入抑制劑nb-598后7404細(xì)胞系g1期和g2期細(xì)胞比例上升,hepg2細(xì)胞系g2期比例上升,動物實驗初步體現(xiàn)了nb-598作為降脂藥物的藥效,還具有一定抑制腫瘤生長的作用。第二部分固醇相關(guān)基因在腫瘤中的富集度分析目的探索乳腺癌、結(jié)腸癌、膽管癌、肝癌、肺癌(腺)、肺癌(鱗)中固醇代謝通路的重要性。方法通過tcga公共數(shù)據(jù)庫對乳腺癌、結(jié)腸癌、膽管癌、肝癌、肺癌(腺)、肺癌(鱗)中固醇基因富集度進行生物信息學(xué)分析。結(jié)果1、肺癌(鱗)固醇基因連接度下降,核心基因與固醇基因傾向排斥,提示固醇代謝通路在腫瘤中重要性低,但卻有可能通過影響腫瘤細(xì)胞dna復(fù)制和核糖體的翻譯作用進而影響患者的預(yù)后。2、膽管癌、乳腺癌固醇基因連接度上升,核心基因與固醇基因傾向融合,提示固醇代謝通路在腫瘤中重要性較高,固醇基因群可能在腫瘤發(fā)生中起較為核心作用,乳腺癌中,可能通過粘著斑影響腫瘤血管生成,膽管癌中固醇基因群可能通過產(chǎn)生小分子代謝物影響腫瘤代謝途徑。3、肝癌的固醇基因沒有連接度改變的傾向,提示固醇代謝通路在腫瘤中重要性尚不明確;4、結(jié)腸癌和肺癌(腺)中固醇基因連接度有改變的傾向,提示固醇代謝通路在腫瘤中重要性尚不明確。肺癌(腺)中固醇基因群可能通過免疫應(yīng)答途徑進而影響患者的預(yù)后;全文結(jié)論1.sqle在肝細(xì)胞癌中癌與癌旁表達(dá)有差異,癌中高于癌旁組織。2.低脂lpds培養(yǎng)基中給予nb-598抑制sqle酶活后,通過降低胞內(nèi)固醇水平使細(xì)胞周期g2期阻滯從而殺傷和抑制肝癌細(xì)胞生長。3.動物實驗初步證實了nb-598作為降脂藥物的藥效,還具有一定抗腫瘤作用。4.生物信息學(xué)分析提示sqle所代表固醇基因群在肝癌的發(fā)生、發(fā)展中處在非核心作用。可能提示在乙肝感染背景的肝細(xì)胞癌中固醇代謝的異�？赡茉谀[瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。結(jié)合上述結(jié)果:SQLE不僅可作為肝癌的預(yù)后指標(biāo),我們有理由認(rèn)為限制腫瘤細(xì)胞胞內(nèi)固醇水平可能影響肝癌細(xì)胞的致瘤能力,而SQLE作為固醇合成的關(guān)鍵限速酶,有望成為肝癌治療的新靶點。SQLE抑制劑的抗腫瘤作用是調(diào)節(jié)下游固醇水平還是影響了腫瘤細(xì)胞的信號傳導(dǎo),其具體機制還需進一步深入研究。
【關(guān)鍵詞】：肝細(xì)胞癌 SQLE NB-598
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7
【目錄】：

• 摘要5-8
• Abstract8-11
• 縮略詞表11-12
• 前言12-13
• 第一部分 SQLE在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)和抑制劑NB-598 抑癌研究13-41
• 一、材料和方法13-22
• 二、結(jié)果22-39
• 三、討論39-41
• 第二部分 固醇相關(guān)基因在腫瘤中的生物信息學(xué)分析41-52
• 一、數(shù)據(jù)基本信息與數(shù)據(jù)預(yù)處理41-42
• 二、基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與基因模塊劃分42-43
• 三、基因模塊分析43-44
• 四、分析結(jié)果44-50
• 五、結(jié)論50
• 六、討論50-52
• 參考文獻(xiàn)52-56
• 全文小結(jié)56-58
• 文獻(xiàn)綜述 角鯊烯加單氧酶(SQLE)功能和相關(guān)抑制研究58-72
• 參考文獻(xiàn)64-72
• 在讀期間發(fā)表論文及參加科研情況說明72-73
• 致謝73-74

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本文編號：929400