本文關(guān)鍵詞：輻射通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)CHOP和JNK的表達對乳腺癌細(xì)胞自噬和凋亡的調(diào)節(jié)機制研究

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【摘要】：很多生理或病理條件會使未折疊/錯誤折疊蛋白聚集于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中,引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激;進而會誘發(fā)未折疊蛋白響應(yīng)以維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài);嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會誘發(fā)凋亡使細(xì)胞死亡。作為未折疊蛋白響應(yīng)的重要調(diào)控因子,研究證實CHOP和JNK在調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞自噬和凋亡的過程中發(fā)揮重要的作用,但是具體作用機制及對細(xì)胞輻射敏感性的影響還不清楚。本研究以高發(fā)病率和致死率的乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231和MCF-7為對象,不同劑量X射線輻照后,用免疫印跡和流式細(xì)胞術(shù)等方法探索了未折疊蛋白響應(yīng)的可能信號通路及輻照是否誘發(fā)自噬和凋亡;用RNA干擾和抑制劑SP600125分別抑制了CHOP和JNK的表達,研究了X射線輻照后CHOP和JNK調(diào)控乳腺癌發(fā)生自噬和凋亡的可能作用機制及其對細(xì)胞輻射敏感性的影響。結(jié)果表明:X射線誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231和MCF-7發(fā)生的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及未折疊蛋白響應(yīng)具有時間依賴性,并誘導(dǎo)CHOP表達升高和JNK磷酸化。X射線誘導(dǎo)自噬和凋亡具有時間效應(yīng),射線首先誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬的發(fā)生,隨后誘導(dǎo)凋亡。在MDA-MB-231細(xì)胞中抑制CHOP表達抑制了自噬的發(fā)生,而在MCF-7細(xì)胞中抑制CHOP抑制了凋亡的發(fā)生;JNK在兩種乳腺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬抑制細(xì)胞凋亡,抑制JNK表達能有效的提高這兩種乳腺癌細(xì)胞的輻射敏感性。本研究表明,CHOP調(diào)控的自噬與凋亡具有細(xì)胞依賴性,而JNK由于調(diào)控功能的唯一性,在乳腺癌的放療中更適合作為提高放療敏感性的一個靶點。
【關(guān)鍵詞】：X射線輻照 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 凋亡 自噬 CHOP JNK
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院研究生院(近代物理研究所)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9
【目錄】：

• 致謝5-7
• 摘要7-8
• ABSTRACT8-12
• 第一章 緒論12-34
• 1.1 乳腺癌及治療現(xiàn)狀12-13
• 1.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及未折疊蛋白響應(yīng)13-25
• 1.2.1 背景介紹13-14
• 1.2.2 信號通路簡述14-15
• 1.2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與自噬15-19
• 1.2.4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與凋亡19-21
• 1.2.5 UPR在放療中的研究進展21-25
• 1.3 CHOP調(diào)控自噬和凋亡的通路25-29
• 1.3.1 分子結(jié)構(gòu)及轉(zhuǎn)錄調(diào)控25-27
• 1.3.2 誘導(dǎo)自噬和凋亡的通路27-29
• 1.4 JNK調(diào)控自噬和凋亡的通路29-32
• 1.4.1 結(jié)構(gòu)和功能概述29-30
• 1.4.2 誘導(dǎo)自噬和凋亡的通路30-32
• 1.5 本研究目的及意義32-34
• 1.5.1 目前存在的問題32
• 1.5.2 研究目的及意義32-34
• 第二章 材料及方法34-46
• 2.1 實驗材料34-37
• 2.1.1 實驗用細(xì)胞株34
• 2.1.2 實驗主要儀器34-35
• 2.1.3 實驗主要試劑35-37
• 2.2 實驗方法37-46
• 2.2.1 細(xì)胞培養(yǎng)37-38
• 2.2.2 細(xì)胞輻照38
• 2.2.3 流式細(xì)胞術(shù)及分析38-39
• 2.2.4 RNA提取及濃度測定39-40
• 2.2.5 反轉(zhuǎn)錄技術(shù)40
• 2.2.6 qRT-RCR技術(shù)40-42
• 2.2.7 免疫印跡方法42-44
• 2.2.8 細(xì)胞轉(zhuǎn)染44
• 2.2.9 克隆存活技術(shù)44
• 2.2.10 MDC染色44-45
• 2.2.11 數(shù)據(jù)統(tǒng)計及分析方法45-46
• 第三章 實驗結(jié)果46-65
• 3.1 X射線誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及未折疊蛋白響應(yīng)46-48
• 3.2 X射線誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生自噬和凋亡48-51
• 3.3 CHOP對X射線誘發(fā)的乳腺癌細(xì)胞自噬和凋亡的調(diào)控具有細(xì)胞依賴性51-57
• 3.4 JNK調(diào)控X射線誘導(dǎo)的自噬和凋亡具有唯一性57-63
• 3.5 CHOP和JNK表達對乳腺癌細(xì)胞輻射敏感性的影響63-65
• 第四章 討論65-69
• 4.1 X射線誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生未折疊蛋白響應(yīng)的信號通路65-66
• 4.2 CHOP對受輻照乳腺癌細(xì)胞發(fā)生自噬和凋亡的調(diào)控具有細(xì)胞依賴性的機制66-67
• 4.3 JNK在乳腺癌治療中的應(yīng)用67-69
• 第五章 結(jié)論與展望69-71
• 參考文獻71-85
• 作者簡介85-86
• 參與項目及成果86-87

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