本文關(guān)鍵詞：小細(xì)胞肺癌二線化療方案療效分析及診斷和療效預(yù)測相關(guān)多肽的探索性研究

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【摘要】：背景:小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)約占每年新發(fā)肺癌病例總數(shù)的15%-20%,占肺癌死亡人數(shù)的25%,惡性程度高,極易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和獲得性耐藥,預(yù)后極差,5年生存率只有不到5%。局限期患者中位生存期在12-24月,而廣泛期患者僅7-11月。一線治療以細(xì)胞毒化療為主,雖然一線標(biāo)準(zhǔn)方案化療緩解率較高,但仍有部分患者因短期內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展而失敗,目前尚無相關(guān)檢測能夠預(yù)測這部分耐藥/難治患者。復(fù)發(fā)或進(jìn)展后的二線治療一般預(yù)后較差,目前只有較少的證據(jù)證明二線治療能給復(fù)發(fā)或晚期SCLC患者帶來生存獲益,指南推薦藥物較多,但是對于復(fù)發(fā)或進(jìn)展后的SCLC并無推薦的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。早期診斷及準(zhǔn)確的療效預(yù)測,對提高小細(xì)胞肺癌的生存率和延長生存期有重要意義。近年來以質(zhì)譜技術(shù)為核心的蛋白質(zhì)組學(xué)在腫瘤研究方面應(yīng)用廣泛,使發(fā)現(xiàn)SCLC早期診斷、判斷療效及預(yù)后的相關(guān)分子標(biāo)記物成為可能,也為從蛋白質(zhì)整體水平全面闡述小細(xì)胞肺癌的發(fā)病、轉(zhuǎn)移等機(jī)制提供了有力工具。第一部分目的:對于復(fù)發(fā)或進(jìn)展后的SCLC,指南并無推薦的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案,臨床醫(yī)師多依據(jù)經(jīng)驗(yàn)制定方案。因此本研究第一部分的目的,旨在通過分析在我院就診的SCLC患者二線治療的近期療效、毒副反應(yīng)、遠(yuǎn)期生存差異及其影響因素,能夠?yàn)榕R床醫(yī)生更客觀地選擇小細(xì)胞肺癌二線治療方案提供一定的參考依據(jù)。方法:回顧性分析并隨訪2010年1月至2013年12月在我院接受二線治療的小細(xì)胞肺癌患者,能夠隨訪到設(shè)定研究終點(diǎn)的309例患者入組本研究,一線治療均為SCLC標(biāo)準(zhǔn)推薦方案細(xì)胞毒化療。其中157例患者一線化療進(jìn)展后僅予最佳支持治療(best supportive care,BSC),其余152例患者進(jìn)行了二線化療。觀察終點(diǎn)為客觀緩解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival,PFS)、總生存時(shí)間(overall survival,OS)和安全性分析。結(jié)果:(1)接受二線化療的患者較二線僅接受最佳支持治療的患者生存獲益明顯,兩組患者自一線治療開始的OS分別為11.5月和6.0月(P0.001),并且無論前者為何種復(fù)發(fā)類型,在二線治療ORR、DCR、PFS和OS上均明顯優(yōu)于后者。(2)接受二線化療患者,其ORR為39.5%,DCR為59.2%,中位PFS和中位OS分別為3.3月和5.3月。據(jù)方案將二線化療患者分為4組:分別為Group A含VP-16方案,Group B含CPT-11方案,Group C含PTX/DXL方案,Group D含TPT方案。四個方案組間ORR、DCR無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.521;P=0.528);四組患者二線中位PFS分別為4.0月、3.0月、3.0月和3.0月,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.169);二線中位OS分別為6.5月、4.5月、4.5月和5.5月,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.035)。(3)進(jìn)一步將患者分為敏感型復(fù)發(fā)和耐藥/難治型復(fù)發(fā),敏感型復(fù)發(fā)患者由采用含VP-16方案的A組和采用含CPT-11方案的B1組組成,兩組ORR分別為48.6%和35.3%,DCR分別為68.6%和58.8%,均無明顯差異(P值分別為0.264和0.400);兩組二線中位PFS分別為4.0月和3.0月,無明顯差異(P=0.432);兩組中位OS分別為6.5月和4.5月,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.508)。耐藥/難治型復(fù)發(fā)患者由其余含CPT-11方案的B2組、含PTX/DXL方案的C組和含TPT方案的D組組成。組間ORR、DCR、二線中位PFS無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值分別為0.521、0.528和0.775);D組中位OS優(yōu)于B2組和C組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.043、0.030)。(4)對一線、二線治療的近期療效進(jìn)行相關(guān)性分析,提示二線化療的療效與一線化療的療效相關(guān)。(5)四個方案組毒副作用相似,Ⅲ~Ⅳ度血液學(xué)毒性組間并無差異;伊立替康組的患者腹瀉發(fā)生率高于其他三組(P=0.029)。結(jié)論:二線化療可以給一線治療失敗的小細(xì)胞肺癌患者帶來生存獲益;不同二線化療方案患者的近期緩解和無進(jìn)展生存相似;耐藥/難治型患者二線化療采用含TPT的方案可能會給患者帶來更好的總生存獲益。一線化療療效較好的患者,二線化療獲得客觀緩解的可能性更大。除伊立替康方案組腹瀉發(fā)生率高于其他方案外,不同二線化療方案毒副作用相似。第二部分目的:應(yīng)用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(matrix assisted laser desorption ionization-time of flight-mass spectrometry,MALDI-TOF-MS)分析SCLC與健康人群血清中的差異多肽,建立SCLC血清多肽診斷模型,以探尋SCLC早期診斷的相關(guān)腫瘤標(biāo)記物;同時(shí)探索性地采用該技術(shù)分析SCLC一線標(biāo)準(zhǔn)方案化療近期療效不同的兩組患者血清中的差異多肽,建立以SCLC血清差異多肽為基礎(chǔ)的化療療效預(yù)測模型,并期待發(fā)現(xiàn)SCLC化療療效預(yù)測相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物。方法:實(shí)驗(yàn)一:建立SCLC診斷模型:將一般情況匹配的80例未經(jīng)治療的SCLC患者和80例健康者血清標(biāo)本,按照5:3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組:訓(xùn)練組由50例SCLC患者和50例健康者血清標(biāo)本組成,用以建立診斷模型;驗(yàn)證組由30例SCLC患者和30例健康者血清標(biāo)本組成,用以驗(yàn)證模型的敏感性和特異性。采用銅離子螯合納米磁珠(MB-IMAC-Cu2+)分離血清標(biāo)本中的多肽、MALDI-TOF-MS質(zhì)譜儀器檢測兩組血清標(biāo)本并得出指紋圖譜,采用配套Clin Pro Tools(CPT)軟件系統(tǒng)分析圖譜,并得出兩組間的差異多肽;在該系統(tǒng)嘗試不同的生物學(xué)算法建立分類模型,最終選取最優(yōu)算法得出的一組多肽構(gòu)建SCLC診斷分類模型,然后采用驗(yàn)證組盲樣驗(yàn)證模型敏感性、特異性和準(zhǔn)確率。實(shí)驗(yàn)二:建立SCLC化療療效預(yù)測模型:收集未經(jīng)治療的晚期SCLC患者空腹血清,給予一線標(biāo)準(zhǔn)方案化療,并每兩周期行療效評價(jià),共收集80例一線近期療效為CR或PR的患者(設(shè)為疾病緩解組),74例一線近期療效為PD的患者(設(shè)為疾病進(jìn)展組),然后按照5比3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組:50例疾病緩解患者(CR/PR)和46例疾病進(jìn)展患者(PD)組成訓(xùn)練組,用以建立模型;30例疾病緩解患者和28例疾病進(jìn)展患者組成驗(yàn)證組,用以驗(yàn)證模型。采用MB-IMAC-Cu2+分離血清標(biāo)本中的多肽、MALDI-TOF-MS檢測兩組血清標(biāo)本并得出多肽圖譜、Clin Pro Tools(CPT)軟件系統(tǒng)分析得出兩組間差異多肽,并在該系統(tǒng)嘗試不同的生物學(xué)算法建立分類模型,最終選取最優(yōu)算法對應(yīng)的一組多肽構(gòu)建SCLC化療療效預(yù)測模型,然后采用驗(yàn)證組盲樣驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確率。結(jié)果:(1)實(shí)驗(yàn)一發(fā)現(xiàn)21個血清多肽在SCLC組和健康對照組血清樣本中表達(dá)水平有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;其分類模型最優(yōu)算法為SNN算法,所建立的分類模型采用了由5個差異多肽組成的多肽組合;其中質(zhì)荷比為8944.33Da、4137.6 Da的多肽在SCLC組血清中為高表達(dá),質(zhì)荷比為1021.55Da、1467.31 Da及3139.18 Da的多肽在健康者血清中高表達(dá);其所建立分類診斷模型經(jīng)驗(yàn)證組盲樣驗(yàn)證表明,診斷SCLC的敏感性為96.7%(28/30),特異性為90.0%(27/30),準(zhǔn)確率為91.7%(55/60)。(2)實(shí)驗(yàn)二發(fā)現(xiàn)10個血清多肽在疾病緩解組和疾病進(jìn)展組血清樣本中表達(dá)水平有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;其分類模型最優(yōu)算法為GA算法,所建立的分類模型采用了由4個差異多肽組成的多肽組合;其中質(zhì)荷比在3323.35Da、6649.03Da、6451.02Da的三個多肽在疾病進(jìn)展組高表達(dá),質(zhì)荷比為4283.18Da的多肽在疾病緩解組高表達(dá),這組多肽可以用于建立SCLC一線化療療效預(yù)測分類模型。通過對驗(yàn)證組中兩組患者血清進(jìn)行分析驗(yàn)證,該模型總的準(zhǔn)確率為94.8%(55/58)。進(jìn)一步的生存分析表明,32例劃分為疾病緩解組的SCLC患者中位PFS為9.0月(95%CI:8.07-9.93),28例劃分為疾病進(jìn)展組的SCLC患者中位PFS為3.0月(95%CI:1.24-4.76),兩組比較差異具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=46.98,P0.001);32例劃分為疾病緩解組的患者中位OS為13.0月(95%CI:12.12-13.88),28例劃分為疾病進(jìn)展組的SCLC患者中位OS為7.0月(95%CI:5.42-8.58),兩組比較差異具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=40.64,P0.001)。結(jié)論:1.應(yīng)用MALDI-TOF-MS技術(shù)可發(fā)現(xiàn)SCLC患者與健康人群的血清存在差異多肽,其所建立的分類模型能夠較好的區(qū)分SCLC患者和健康人,可嘗試用于SCLC早期診斷。2.應(yīng)用MALDI-TOF-MS技術(shù)可篩選出一組血清多肽,這些血清多肽可能為SCLC一線標(biāo)準(zhǔn)方案化療療效和預(yù)后相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物。3.該研究建立的兩個分類模型的具有較高的敏感性、特異性和準(zhǔn)確率,并且具有無創(chuàng)、簡便、標(biāo)本量少等優(yōu)勢,有很大的潛力應(yīng)用于臨床。
【關(guān)鍵詞】：小細(xì)胞肺癌 二線化療 緩解率 生存 安全性 基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜 銅離子螯合納米磁珠 血清多肽圖 小細(xì)胞肺癌 診斷 療效預(yù)測
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2
【目錄】：

• 縮略詞表4-6
• 中文摘要6-10
• 英文摘要10-16
• 前言16-21
• 參考文獻(xiàn)19-21
• 第一部分 二線不同化療方案治療SCLC的療效和安全性比較21-41
• 1.資料與方法21-23
• 2.結(jié)果23-37
• 3.討論37-38
• 4.結(jié)論38-39
• 5.參考文獻(xiàn)39-41
• 第二部分 SCLC診斷和療效預(yù)測相關(guān)多肽的探索性研究41-67
• 1 MALDI-TOF-MS技術(shù)建立SCLC診斷模型41-50
• 1.0 技術(shù)路線圖41
• 1.1 實(shí)驗(yàn)材料41-44
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法44-45
• 1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果45-50
• 2 MALDI-TOF-MS技術(shù)建立SCLC化療療效預(yù)測模型50-59
• 2.0 技術(shù)路線圖50
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料50-51
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法51-54
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果54-58
• 2.4 生存分析58-59
• 3.討論59-64
• 4.結(jié)論64
• 5.參考文獻(xiàn)64-67
• 文獻(xiàn)綜述67-76
• 參考文獻(xiàn)73-76
• 附件76-93
• 個人簡歷93-94
• 致謝94

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 羅國安,鄧斌,葉能勝,王義明;肺鱗癌和小細(xì)胞肺癌組織比較蛋白質(zhì)組學(xué)研究[J];高等學(xué)�；瘜W(xué)學(xué)報(bào);2005年09期

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本文編號：918892