本文關(guān)鍵詞：HER-2在胃癌和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的表達及臨床意義

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【摘要】：研究背景和目的：惡性腫瘤是人類致死原因之一,國外癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)顯示,2007年全世界大約有700多萬的人因惡性腫瘤而死亡,約1230萬的新發(fā)病例,目前的現(xiàn)患例數(shù)大約有4000多萬。腫瘤(特別是惡性腫瘤)已成為這些國家或地區(qū)的主要死因,大約占死亡人數(shù)的21.6%。2010年全世界已經(jīng)有約數(shù)百萬人因惡性腫瘤而死亡,超過其他類型疾病(如心血管疾病等),成為最致死的疾病類型。胃癌是世界上致死率第二高的腫瘤,在我國呈高發(fā)狀態(tài)：據(jù)2011年的統(tǒng)計,在我國胃癌患者每年新發(fā)病例約有十九萬,為繼肺癌和肝癌之后第三高致死人數(shù)原因,每年約二十萬人因胃癌死亡。得益于腫瘤知識的宣傳及胃鏡檢查的普及等各種積極應(yīng)對策略的實施,近年來死亡率較前已有下降趨勢,然而在治療策略上,進展緩慢。早期胃癌患者治療結(jié)果良好,但在我國進行早期篩查困難,早期發(fā)現(xiàn)率處于低水平,大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期階段,但中晚期期胃癌患者的預(yù)后極差,生存率較低,研究顯示實施規(guī)范治療的Ⅰ期胃癌的5年生存率為82-95%,Ⅱ期為55%,Ⅲ期為15-30%,而Ⅳ期僅為2%[2],如何應(yīng)對這一局面成為醫(yī)學(xué)科研難題。近年來隨著科技進步及對癌癥的進一步認識,對腫瘤的研究也深入到細胞、分子,甚至基因水平,一些涉及到細胞分化、增殖、遷移的基因及分子機制也不斷被發(fā)現(xiàn)和認識,治療模式也在不斷被發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。在治療上,對腫瘤進行手術(shù)和化學(xué)藥物治療及放療的結(jié)果較前有所改變,但進展緩慢。目前靶向治療成為研究者的新方向,人類表皮生長因子受體2(HER-2)基因及其蛋白的表達更是成為研究分子靶向治療的熱點之一。HER-2/neu是人類表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)家族的第二個成員,EGFR家族成員包括HER-1、HER-2、HER-3、HER-4,常常過表達于多種上皮來源的腫瘤,如：乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、肺腺癌等[3],其過表達率約為0.4%-12.4%,并涉及到腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等過程,部分研究還提示和腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移性相關(guān)。在乳腺癌中,HER-2過表達于約25%的患者,并與乳腺癌患者的分子靶向治療治療及預(yù)后相關(guān)。而在膀胱癌中表達率約為12.4%,其在該腫瘤中的作用及對治療的指導(dǎo)意義尚待進一步的研究。在胃癌中,大量的研究顯示,HER-2在胃癌中的陽性率約為3.9%-51.1%,中位陽性率為16.4%,并在胃癌發(fā)生及發(fā)展中起重要作用,是胃癌患者不良預(yù)后因素之一。曲妥珠單抗為一種重組的人源化單克隆抗體,能選擇性地與人表皮生長因子受體-2(HER-2)的細胞外部位相作用,發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。體外癌株試驗提示,在HER-2高表達的胃癌癌株中觀察到曲妥珠單抗聯(lián)合阿霉素在抑制腫瘤細胞生長時具有協(xié)同效應(yīng)[6],而臨床的試驗研究(TOGA)則提示,曲妥珠單抗在聯(lián)合鉑類和氟嘧啶類藥物抗HER-2靶點的治療有顯著的抗腫瘤效應(yīng),能改善患者總生存率及死亡風(fēng)險率�；赥OGA的研究結(jié)果,在國外,2010年歐洲藥品管理局及美國食品和藥品管理局(FDA)先后批準化療聯(lián)合使用曲妥珠單抗治療HER-2陽性胃及胃和食管交界處癌患者。而在國內(nèi),經(jīng)過醫(yī)學(xué)工作者不懈的努力,2011年,胃癌HER-2專家組撰寫的胃癌HER-2檢測指南發(fā)布,規(guī)范胃癌的檢測及評分標準,有利于對胃癌中HER-2的研究及認識。2013年,發(fā)表了胃癌HER-2陽性晚期胃癌分子靶向治療共識,推薦HER-2陽性表達的胃癌晚期患者治療方案中考慮分子靶向治療。因此檢測胃癌患者HER-2的表達狀態(tài),將有利于篩選合適的靶向治療患者。瀘州地處川滇黔結(jié)合部,在該地區(qū),HER-2在胃癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的表達狀態(tài)及臨床意義尚沒有相關(guān)的研究報道,故HER-2在該地區(qū)胃癌患者的表達水平及是否與國內(nèi)外研究報道是否一致等情況尚不清楚。本實驗通過免疫組化S-P法檢測HER-2在胃癌腫瘤組織、切緣組織及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的表達水平,分析川滇黔結(jié)合部地區(qū)HER-2與胃癌患者臨床病理因素之間的關(guān)系,初步探討HER-2在川滇黔結(jié)合部地區(qū)胃癌患者中表達的臨床意義,以期能為川滇黔結(jié)合部地區(qū)胃癌患者的靶向治療提供臨床依據(jù)。方法：選取2013年7月至2014年7月瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科實施外科手術(shù)R0切除,術(shù)后病理檢查證實為胃腺癌,并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病人地屬川滇黔結(jié)合部地區(qū)的臨床病例60例,全部患者臨床資料完整,術(shù)前無任何放療、化療等輔助治療史。手術(shù)切除標本具有保存完整的腫瘤組織和切緣正常組織。分別選取腫瘤組織及切緣正常組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶標本各60例,所有標本均經(jīng)過病理檢查確診。采用免疫組織化學(xué)S-P法,檢測HER-2在胃癌原發(fā)部位及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶標本中的表達水平,在檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶時,將檢測該病例所有轉(zhuǎn)移灶中HER-2表達情況。結(jié)果分析時,將其與60例胃癌原發(fā)灶及切緣正常組織標本和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶標本中的表達水平進行比較,分析HER-2的表達水平與胃癌患者的臨床病理因素之間的關(guān)系,初步探討HER-2表達的臨床意義。結(jié)果：1.HER-2在胃癌原發(fā)部位中的過表達率為21.67%(13/60),在切緣正常組織中未見表達(0/60),二者陽性表達率相比較有明顯差異,具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。HER2在胃癌原發(fā)灶癌組織中的陽性表達與患者的性別、年齡、腫瘤所在位置、分化的程度無明顯差異(P0.05),與腫瘤的TNM分期、組織浸潤深度及淋巴結(jié)分級具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。2.HER-2在相應(yīng)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的陽性率為18.33%(11/60)。HER-2在相應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的癌組織中的陽性表達率與患者的性別、年齡、腫瘤的分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分級無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),與腫瘤的TNM分期、癌組織的部位和癌組織的浸潤深度有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。3.在60例胃癌癌組織及相應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶癌組織中：原發(fā)灶與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶HER-2表達均呈陽性者共有6例；原發(fā)灶癌組織中HER-2的表達是陽性而相應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組織中HER-2表達呈現(xiàn)陰性的共有7例；而原發(fā)灶癌組織中HER-2呈現(xiàn)陰性表達而對應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組織中的HER-2表達為陽性的為5例；HER-2陽性表達的癌細胞在中老年及N3病例中全部出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,統(tǒng)計學(xué)具有差異性。4. 胃癌原發(fā)灶癌組織中HER-2陽性率與HER-2在相應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組織中的陽性率不具有統(tǒng)計學(xué)差異性(P0.05)結(jié)論：1.在川滇黔結(jié)合部地區(qū),胃癌患者HER-2表達陽性率與國內(nèi)外相關(guān)報道相近；本研究顯示,HER-2表達主要與腫瘤進展相關(guān),而在腫瘤發(fā)生可能并不起主要作用,此外HER-2表達與胃癌發(fā)生部位、年齡、性別、組織分化程度無明確關(guān)系。2.胃癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)HER-2陽性表達與腫瘤原發(fā)部位(胃底/賁門)、腫瘤浸潤深度及TNM分期關(guān)系更為密切。此外,HER-2在胃癌原發(fā)部灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中具有異質(zhì)性表現(xiàn),在60歲以下患者及中上部胃癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)HER-2表達陽性率更高,提示上述患者HER-2陽性胃癌細胞具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛能。對該部分患者(原發(fā)灶HER-2陰性,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶HER-2陽性),建議按HER-2陽性胃癌處理,納入曲妥珠單抗治療范圍。因此,同時檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶HER-2表達狀態(tài)可對原發(fā)灶檢測構(gòu)成有效的補充。
【關(guān)鍵詞】：胃癌 HER-2過表達
【學(xué)位授予單位】：四川醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R735.2
【目錄】：

• 中文摘要3-8
• 英文摘要8-16
• 前言16-18
• 材料和方法18-25
• 結(jié)果25-35
• 討論35-41
• 結(jié)論41-42
• 參考文獻42-47
• 中英詞對照表47-48
• 致謝48-49
• 胃癌中HER-2研究進展(綜述)49-60
• 參考文獻57-60

【參考文獻】

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本文編號：910014