本文關(guān)鍵詞：ALK重排非小細(xì)胞肺癌患者ALK變體亞型、ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比、克唑替尼治療時(shí)機(jī)對(duì)克唑替尼療效的預(yù)測(cè)作用

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【摘要】：背景肺癌因其發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快,已成為人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。導(dǎo)致肺癌的危險(xiǎn)因素包括吸煙,環(huán)境污染等。近年隨著煙草的控制,男性肺癌發(fā)病率有所下降,然而女性肺癌發(fā)病率卻開(kāi)始上升。根據(jù)WHO的分類(lèi),肺癌按照治療、預(yù)后及生物學(xué)特征而劃分為非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)與小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。多達(dá)80%-85%的肺癌病理類(lèi)型為NSCLC,目前研究顯示肺癌總的5年生存率仍不樂(lè)觀。因此,通過(guò)有效的診治來(lái)延長(zhǎng)NSCLC的生存時(shí)間依然任重而道遠(yuǎn)。肺癌的基礎(chǔ)研究和臨床診療已悄然進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代。驅(qū)動(dòng)基因與靶向藥物的發(fā)展帶來(lái)了肺癌發(fā)展史上的躍進(jìn)。驅(qū)動(dòng)基因指的是某些基因異常后將導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展,而對(duì)此基因的抑制可以達(dá)到控制腫瘤的治療目的。晚期肺癌依據(jù)有無(wú)驅(qū)動(dòng)基因和是否接受相應(yīng)靶向治療,預(yù)后明顯不同：有驅(qū)動(dòng)基因同時(shí)接受精準(zhǔn)靶向治療的晚期肺癌患者,中位生存時(shí)間3.5年；有驅(qū)動(dòng)基因但沒(méi)有接受相應(yīng)靶向治療的,中位生存時(shí)間2.4年；沒(méi)有驅(qū)動(dòng)基因的僅為2.1年�；谏飿�(biāo)志物選擇患者的治療模式,使癌癥患者的預(yù)后得到了明顯的改善。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變多見(jiàn)于非吸煙女性腺癌患者,該基因的突變狀態(tài)可以有效的預(yù)測(cè)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)如吉非替尼(gefitinib),厄洛替尼(erlotinib)的療效,存在EGFR敏感突變(19外顯子缺失/21外顯子L858R點(diǎn)突變)的患者在經(jīng)過(guò)靶向藥物酪氨酸酶抑制劑(EGFR-TKIs)治療后能有效的緩解腫瘤的發(fā)生發(fā)展,延長(zhǎng)患者的總生存期(overall survival, OS)。間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)同樣是目前非小細(xì)胞肺癌中研究較多的驅(qū)動(dòng)基因。ALK基因位于人類(lèi)2號(hào)染色體短臂2p23區(qū),它可與5號(hào)染色體上的啟動(dòng)子序列NPM(nucleophosmin)轉(zhuǎn)位進(jìn)行融合,導(dǎo)致ALK激酶的組成性激活。目前,ALK基因的異常激活驅(qū)動(dòng)著多種腫瘤的形成,其活化形式包括基因重排,突變和基因擴(kuò)增等。依賴(lài)ALK基因異常來(lái)驅(qū)動(dòng)其生長(zhǎng)被稱(chēng)為“ALKOMA",這一類(lèi)腫瘤擁有共同的驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn),并能從ALK靶向治療中獲益。EML4基因斷裂后與ALK基因的20號(hào)外顯子融合,形成EML4-ALK融合基因；EML4斷裂位點(diǎn)不同可以與ALK形成不同的EML4-ALK融合基因變體。許多臨床前研究都證實(shí)ALK抑制劑能顯著抑制具有EML4-ALK融合基因的腫瘤生長(zhǎng)。多個(gè)臨床試驗(yàn)也已證實(shí)克唑替尼可以給具有ALK重排的患者帶來(lái)非常明顯的獲益,然而并不是所有的ALK重排患者都能從克唑替尼治療中獲益。ALK融合基因檢測(cè)目前存在FISH (fluorescence in situ hybridization)、RT-PCR (reverse transcription-polymerase chain reaction)和IHC (immunohistochemistry)等三種主要檢測(cè)手段,各種方法各有其優(yōu)缺點(diǎn),何種方法最優(yōu),目前尚無(wú)定論。本研究旨在通過(guò)對(duì)比FISH法和RACE-PCR法檢測(cè)ALK基因重排的一致性,并以FISH法作為檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn),評(píng)估RACE-PCR法檢測(cè)ALK融合基因的敏感度和特異性,為臨床選擇何種檢測(cè)手段進(jìn)行ALK融合基因檢測(cè)提供參考。同時(shí)探討ALK融合基因的變體亞型、FISH法ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比、克唑替尼治療時(shí)機(jī)對(duì)克唑替尼療效的預(yù)測(cè)作用。第一部分FISH法和RACE-PCR法檢測(cè)ALK融合基因的方法學(xué)對(duì)比目的探討FISH法和RACE-PCR法檢測(cè)ALK融合基因的一致性。方法篩選出2011年1月至2015年3月在廣東省肺癌研究所采用FISH或cDNA末端快速克隆(rapid-amplification of cDNA ends, RACE)的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction, PCR)進(jìn)行ALK融合基因檢測(cè)的所有患者信息。所有患者的基因檢測(cè)均取得患者的知情同意。入組標(biāo)準(zhǔn)：1)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為肺癌；2)同時(shí)進(jìn)行FISH法和RACE-PCR法檢測(cè)ALK融合基因。應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,兩種檢測(cè)方法的吻合度檢測(cè)采用卡方檢驗(yàn)(Kappa)。所有的P值都為雙側(cè)檢驗(yàn),以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn),P0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果共88例肺癌患者同時(shí)采用這兩種方法進(jìn)行ALK融合基因檢測(cè)。FISH法和RACE-PCR法均證實(shí)ALK基因融合的有60例(68.2%),兩種方法均陰性的有20例(22.7%),兩種方法的在進(jìn)行ALK融合基因檢測(cè)上吻合度好(Kappa=0.771, P 0.001)。以FISH法作為檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn),RACE-PCR法檢測(cè)ALK融合基因的敏感度為90.9%,特異性為90.9%。結(jié)論FISH法和RACE-PCR法檢測(cè)ALK融合基因的吻合度高。以FISH法作為檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn),RACE-PCR法敏感度高,特異性強(qiáng)。第二部分ALK融合基因變體亞型對(duì)克唑替尼療效的預(yù)測(cè)作用目的探討ALK融合基因變體亞型對(duì)克唑替尼療效的預(yù)測(cè)作用。方法篩選出2010年12月至2015年3月在廣東省肺癌研究所診治并接受ALK基因檢測(cè)的全部肺癌病例,所有患者的基因檢測(cè)均獲得患者的知情同意。入選患者標(biāo)準(zhǔn)包括：1)組織或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌；2)FISH、RACE-PCR或IHC檢測(cè)為ALK重排；3)至少有一個(gè)可評(píng)價(jià)的靶病灶；4)有詳細(xì)的臨床治療信息；5)接受過(guò)克唑替尼治療�；颊叩呐R床特征及治療病史均來(lái)自廣東省人民醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)。從符合入組標(biāo)準(zhǔn)的總?cè)巳褐泻Y選出有足夠冰凍組織進(jìn)行RACE-PCR法檢測(cè)ALK融合基因的患者,并明確其ALK融合基因變體亞型。統(tǒng)計(jì)ALK變體的頻率,依據(jù)患者ALK變體亞型發(fā)生率,將患者進(jìn)行分組。腫瘤評(píng)價(jià)采用實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1),無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)定義為從接受克唑替尼治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е碌乃劳觥？偵嫫诙x為患者診斷為Ⅳ期的時(shí)間至患者死亡的時(shí)間。刪失數(shù)據(jù)定義為截止最后隨訪時(shí)間存活或者失訪。采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析；各組病例臨床參數(shù)和克唑替尼有效率的檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)分析,理論頻數(shù)小于5者采用Fisher確切概率法分析,單變量生存分析用Kaplan-Meier法,各亞組間差異比較用Log-rank分析。所有的P值均為雙側(cè)檢驗(yàn),以αα=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn),P0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.ALK變體亞型頻率及其臨床特征120例符合條件的ALK重排III或IV期非小細(xì)胞肺癌患者接受了克唑替尼治療。68例患者采用RACE-PCR法檢測(cè)ALK融合基因,其中RACE-PCR法ALK陽(yáng)性的患者61例(89.7%),RACE-PCR法ALK陰性的患者7例(10.3%)。變體和變體3是最常見(jiàn)的EML4-ALK變體亞型,分別占36.1%(22/61),29.5%(18/61)。此外,1例患者發(fā)現(xiàn)有新的變體EML4-ALK E17; ins89A20。依據(jù)ALK變體亞型的頻率,將患者分為3組：EML4-ALK V1, EML4-ALK V3a/b,其他ALK變體。進(jìn)行三組患者的年齡、性別、吸煙史、ECOG PS評(píng)分、病理類(lèi)型、EGFR突變狀態(tài)等臨床因素比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.ALK變體亞型與克唑替尼有效率的關(guān)系61例患者中,總體客觀緩解率為68.9%,疾病控制率為91.8%。采用卡方檢驗(yàn)比較三組患者對(duì)克唑替尼的客觀緩解率和疾病控制率,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.214；P=0.512)。3.ALK變體亞型與克唑替尼無(wú)進(jìn)展生存期的關(guān)系總體人群克唑替尼的中位PFS為10.0m(95%CI,6.1-14.0),其中EML4-ALK V1、EML4-ALK V3a/b和ALK其他變體的中位PFS分別為11.0m (95% CI, 5.5-16.5),10.9m (95% CI,5.9-15.8),7.4m (95% CI,3.2-11.6).ALK融合基因不同變體亞型對(duì)克唑替尼的無(wú)疾病進(jìn)展期之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.459,P=0.795)。依據(jù)ALK變體亞型的頻率,再將患者分為兩組,ALK常見(jiàn)變體組(EML4-ALK V1和EML4-ALK V3a/b, n=40)和ALK少見(jiàn)變體組(n=21),兩組患者克唑替尼治療的中位PFS分別為11.0m(95%CI,7.1-15.0)和7.4m(95% CI,3.2-11.6)。ALK常見(jiàn)變體組的PFS在數(shù)值上長(zhǎng)于ALK少見(jiàn)變體組,但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.445,P=0.505)。結(jié)論1. EML4-ALK V1和EML4-ALK V3a/b是最常見(jiàn)的兩類(lèi)ALK變體亞型。2.ALK變體亞型與克唑替尼有效率和無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)相關(guān)性。3.克唑替尼對(duì)各種ALK變體亞型的患者均有效。第三部分FISH法ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比對(duì)克唑替尼療效的預(yù)測(cè)作用目的探討FISH法檢測(cè)的ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比對(duì)克唑替尼療效的預(yù)測(cè)作用。方法從第二部分研究群體篩選出114例使用FISH法確認(rèn)ALK重排的患者,106例有明確FISH法ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比。以FDA建議的FISH法ALK絕對(duì)陽(yáng)性細(xì)胞百分比50%作為分組變量。比較兩組患者對(duì)克唑替尼的有效率采用卡方檢驗(yàn)；兩組患者接受克唑替尼治療的無(wú)進(jìn)展生存期分析采用Kaplan-Meier法,各組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)：采用雙變量相關(guān)分析探索FISH法ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比與克唑替尼最佳療效及無(wú)進(jìn)展生存期的相關(guān)性。所有的P值都為雙側(cè)檢驗(yàn),以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn),P0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.FISH法ALKk陽(yáng)性細(xì)胞百分比分布106例患者FISH法ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比的平均數(shù)為60.8%(Range:16%-98%)。以FISH法ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比50%為界,其中FISH法ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比≥50%的患者有76例(71.7%,76/106),FISH法ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比50%的患者有30例(28.3%,30/106)。2. FISH法ALKk陽(yáng)性細(xì)胞百分比與克唑替尼有效率的關(guān)系106例患者的總體客觀緩解率為69.8%,疾病控制率為90.6%。以FISH法ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比50%作為分組變量,比較兩組患者對(duì)克唑替尼的客觀緩解率和疾病控制率,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.658；P=0.142)。采用Kendall's tau_b相關(guān)分析探索ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比與克唑替尼最佳療效的相關(guān)性,結(jié)果顯示ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比與克唑替尼最佳療效成較弱的相關(guān)性(rk=0.231,P=0.003)。3. FISH法ALKk陽(yáng)性細(xì)胞百分比與克唑替尼無(wú)進(jìn)展生存期的關(guān)系總體人群克唑替尼的中位PFS為8.5m(95%CI,6.2-10.7)。以FISH法ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比50%作為分組變量,兩組患者對(duì)克唑替尼的無(wú)進(jìn)展生存期的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.946,P=0.086)。采用Spearman相關(guān)分析探索ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比與克唑替尼無(wú)進(jìn)展生存期的相關(guān)性,結(jié)果顯示ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比與克唑替尼治療的PFS成較弱的相關(guān)性(rs=0.235,P=0.015)。結(jié)論1.FISH法ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比的波動(dòng)范圍較大。2. FISH法ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比與克唑替尼最佳療效有較弱的相關(guān)性。3. FISH法ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比與克唑替尼無(wú)進(jìn)展生存期有較弱的相關(guān)性。第四部分克唑替尼治療時(shí)機(jī)對(duì)克唑替尼療效的預(yù)測(cè)作用目的探討克唑替尼治療時(shí)機(jī)對(duì)克唑替尼療效的預(yù)測(cè)作用。方法納入分析第二部分符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者。按照入組患者接受克唑替尼治療的經(jīng)過(guò),將所有患者分為2組：1)參加PROFILE系列臨床試驗(yàn)接受克唑替尼治療組；2)臨床實(shí)踐中接受克唑替尼治療組。采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析；各組病例臨床參數(shù)和克唑替尼有效率的分析采用卡方檢驗(yàn),理論頻數(shù)小于5者采用Fisher確切概率法分析,單變量生存分析用Kaplan-Meier法,各亞組間差異比較用Log-rank分析,多變量生存分析使用Cox回歸,克唑替尼有效率的多因素分析使用Logistic分析。所有的P值都為雙側(cè)檢驗(yàn),以a=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn),P0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.入組患者臨床特征120例符合條件的ALK重排Ⅲ或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者接受了克唑替尼治療,患者的中位年齡為48歲,多數(shù)患者年齡65歲(90.8%),非吸煙者(78.3%),接受克唑替尼治療時(shí)ECOG PS評(píng)分≤1分(91.7%),腺癌(96.7%),其中6例(5.0%)患者合并有EGFR雙突變。一線接受克唑替尼治療的患者45例(37.5%,45/120)。其中68例(56.7%)入組PROFILE系列臨床試驗(yàn)并接受克唑替尼治療。2.克唑替尼治療線數(shù)與克唑替尼有效率的關(guān)系120例患者中,總體客觀緩解率為69.2%,疾病控制率為90.0%。一線使用克唑替尼的ORR為77.8%,DCR為95.6%；二線使用克唑替尼的ORR為65.3%,DCR為91.8%。比較一線和二線使用克唑替尼的ORR和DCR,結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.182；P=0.679)。二線及以上使用克唑替尼的ORR為64.0%,DCR為86.7%1比較一線和二線及以上使用克唑替尼的ORR和DCR,差異同樣無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.114；P=0.207),但臨床獲益傾向于一線使用。3.克唑替尼治療線數(shù)與克唑替尼無(wú)進(jìn)展生存期的關(guān)系總體人群克唑替尼的中位PFS為8.5m(95% CI,6.8-10.1)。其中一線、二線和二線及以上接受克唑替尼治療的中位PFS分別為10.5m(95%CI,8.6-12.4),8.3m(95%CI,4.7-12.0),7.3m(95%CI,5.7-8.8)。克唑替尼一線對(duì)比二線治療的無(wú)疾病進(jìn)展期之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.427,P=0.020)；一線治療對(duì)比二線及以上治療的無(wú)疾病進(jìn)展期之間差異也有邊緣統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.243,P=0.072)。單獨(dú)分析入組PROFILE系列研究并接受克唑替尼治療的患者68例,中位PFS為8.5m(95% CI,5.6-11.3)。其中一線、二線和二線及以上接受克唑替尼治療的中位PFS為分別為11.2m (95% CI,4.8-17.6),8.2m (95% CI,1.7-14.7)和 7.0m (95% CI,2.1-11.9).克唑替尼一線對(duì)比二線的無(wú)疾病進(jìn)展期之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.238,P=0.013)；克唑替尼一線對(duì)比二線及以上治療的無(wú)疾病進(jìn)展期之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ=2.465,P=0.116)。4.總生存期總體人群從診斷為Ⅳ期開(kāi)始的中位OS為34.9m (95%CI,28.4-41.5)。結(jié)論1.ALK重排多見(jiàn)于年輕、非吸煙、腺癌患者。2.克唑替尼的使用線數(shù)不影響克唑替尼的有效率。3.一線使用克唑替尼的無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于二線使用,推薦晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者一線使用克唑替尼。
【關(guān)鍵詞】：非小細(xì)胞肺癌 ALK重排 ALK變體 ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比 克唑替尼治療時(shí)機(jī) 克唑替尼
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R734.2
【目錄】：

• 摘要3-12
• ABSTRACT12-24
• 前言24-39
• 1 肺癌的流行病學(xué)24-26
• 2 ALK融合基因與非小細(xì)胞肺癌26-39
• 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器設(shè)備39-41
• 1 實(shí)驗(yàn)所用儀器設(shè)備39-40
• 2 本實(shí)驗(yàn)所用試劑40-41
• 第一部分 FISH法和RACE-PCR法檢測(cè)ALK融合基因的方法學(xué)對(duì)比41-56
• 1 材料和方法41-52
• 2 結(jié)果52-54
• 3 討論54-56
• 第二部分 ALK融合基因變體亞型對(duì)克唑替尼療效的預(yù)測(cè)作用56-69
• 1 材料與方法56-60
• 2 結(jié)果60-66
• 3 討論66-69
• 第三部分 FISH法ALK陽(yáng)性細(xì)胞百分比對(duì)克唑替尼療效的預(yù)測(cè)作用69-77
• 1 材料與方法69
• 2 結(jié)果69-74
• 3 討論74-77
• 第四部分 克唑替尼治療時(shí)機(jī)對(duì)克唑替尼療效的預(yù)測(cè)作用77-89
• 1 材料與方法77
• 2 結(jié)果77-86
• 3 討論86-89
• 研究特色及創(chuàng)新點(diǎn)89-90
• 研究不足與展望90-91
• 全文總結(jié)91-92
• 參考文獻(xiàn)92-100
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表文章及會(huì)議摘要100-102
• 致謝102-104

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

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9 肖宇;曹寶山;梁莉;;尼妥珠單抗對(duì)不同化療藥物在肺癌PC9細(xì)胞中敏感性的影響及其機(jī)制[J];中國(guó)肺癌雜志;2015年02期

10 史鐘;范云;;EGFR敏感突變NSCLC患者的最佳治療模式探討[J];中國(guó)肺癌雜志;2015年02期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 周彩存;;表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑:新進(jìn)展與新思路[A];中國(guó)腫瘤內(nèi)科進(jìn)展 中國(guó)腫瘤醫(yī)師教育（2014）[C];2014年

2 賈守薇;劉韜;黃紅兵;;非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療藥物的研究進(jìn)展[A];2014年廣東省藥師周大會(huì)論文集[C];2014年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前7條

1 胡文;特異性基因改變的人非小細(xì)胞肺癌原代動(dòng)物模型構(gòu)建及藥物效果評(píng)價(jià)[D];中南大學(xué);2013年

2 林琳;晚期非小細(xì)胞肺癌的治療與逆轉(zhuǎn)化療耐藥的探索性研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

3 王敬慧;肺腺癌患者EGFR、EML4-ALK、KRAS基因狀態(tài)的臨床研究[D];北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所;2014年

4 李航;吸煙肺腺癌患者靶向治療相關(guān)基因突變譜研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

5 鄭明英;Crizotinib治療ALK基因陽(yáng)性ANSCLC有效性及安全性分析及ALK檢測(cè)方法的探討[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

6 趙瓊;FGF-2信號(hào)通路介導(dǎo)EGFR-TKIs快速獲得性耐藥的分子機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2015年

7 鄭小虎;抗LunX和EpCAM抗體腫瘤生物治療研究[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2015年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 蘇翠云;克唑替尼、TAE684對(duì)EML4-ALK陽(yáng)性肺癌細(xì)胞株H2228作用的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

2 孫兵;EML4-ALK融合基因在非小細(xì)胞肺癌中的個(gè)體化治療進(jìn)展[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2013年

3 何超;mTOR、Klotho基因在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及臨床意義[D];中南大學(xué);2013年

4 夏淑蘭;肺癌酪氨酸激酶ALK、ROS1、RET融合基因的檢測(cè)及臨床意義探討[D];中南大學(xué);2013年

5 吳霞;ALK、K-ras蛋白表達(dá)和基因突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中的意義[D];中南大學(xué);2013年

6 劉路;非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)EGFR-TKIs獲得性耐藥的機(jī)制及后續(xù)治療策略研究進(jìn)展[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2014年

7 張玉玲;吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌耐藥后的臨床分析[D];吉林大學(xué);2014年

8 郭曄;應(yīng)用EGFR-TKIs對(duì)比化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的meta分析[D];吉林大學(xué);2014年

9 戴輝;mTOR信號(hào)通路在克唑替尼誘導(dǎo)的EML4-ALK融合基因陽(yáng)性肺腺癌細(xì)胞株H2228凋亡中的作用研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2014年

10 宋雪晶;Caveolin-1對(duì)EGFR突變非小細(xì)胞肺癌酪氨酸激酶抑制劑敏感性的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：892306