本文關(guān)鍵詞：RSK4與p63在食管鱗癌中的表達(dá)及其與患者臨床病理特征的相關(guān)性研究

  更多相關(guān)文章： 食管鱗癌 核糖體S6激酶4 腫瘤蛋白p63 免疫組織化學(xué) 生存分析 預(yù)后

【摘要】：【研究背景】食管癌(esophageal carcinoma,EC)是食管上皮組織的惡性腫瘤,發(fā)病年齡多在40歲以上,男女比約為2~4:1。食管癌全球每年發(fā)病約50萬例,在所有惡性腫瘤中占2%;年死亡約40萬例,居全球癌癥死亡例數(shù)的第6位。國內(nèi)食管癌發(fā)病率占全球50%以上,患者5年生存率不到10%。在食管癌發(fā)生的高危區(qū),鱗狀細(xì)胞癌是主要的組織學(xué)類型,在癌癥死因中居第七位。食管鱗癌患者病死率高,預(yù)后不良,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大,并且缺乏特異性的診斷及預(yù)后評估指標(biāo)。食管鱗癌的發(fā)病機(jī)制目前仍不十分清楚。1999年由Yntema等發(fā)現(xiàn)的核糖體S6激酶4(p90 ribosomal protein S6 kinase 4,RSK4)是核糖體S6蛋白激酶(RSK)基因家族成員之一,其定位于人類Xq21位點(diǎn),具有X染色體連鎖基因的特性,處于Ras-MAPKs信號傳導(dǎo)途徑的下游,是MAPK/ERK激酶途徑中最重要的下游調(diào)控因子及Ras通路中重要的信號傳遞分子。RSK4作為一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,參與細(xì)胞周期調(diào)控,影響細(xì)胞的增殖、分化及凋亡。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,RSK4在結(jié)腸癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤中存在異常表達(dá),提示其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)聯(lián)。然而,目前對于RSK4與食管癌的相關(guān)研究尚未見報(bào)道。p63于1998年由Yang等首次發(fā)現(xiàn),其與p53和p73的基因序列及功能具有很高的同源性。有研究表明,p63在細(xì)胞生物學(xué)上與腫瘤的發(fā)生有關(guān),在浸潤性腫瘤中,由于基底層細(xì)胞或肌上皮細(xì)胞的缺失,p63表達(dá)往往缺失。大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明,p63在外胚層分化發(fā)展和復(fù)層上皮祖細(xì)胞的維護(hù)中扮演重要角色,其與p53的抑癌功能相反,許多鱗癌組織細(xì)胞伴有p63的過表達(dá),提示p63可能是一個(gè)潛在的致癌基因。最新研究發(fā)現(xiàn),p63基因敲除小鼠的皮膚鱗狀上皮細(xì)胞RSK4表達(dá)下調(diào),提示在鱗狀上皮中兩者可能有一定相關(guān)性。另外,本課題組前期發(fā)現(xiàn),RSK4在腎細(xì)胞癌及胰腺癌中表達(dá)高于相應(yīng)的正常組織,提示其可能具有癌基因的功能。然而,目前RSK4與p63在食管鱗癌中的表達(dá)情況及其與食管鱗癌的進(jìn)展關(guān)系尚不清楚,這正是本課題著眼的研究內(nèi)容�！灸康摹勘狙芯窟\(yùn)用組織病理學(xué)及分子生物學(xué)方法,明確RSK4及p63的表達(dá)與食管鱗癌患者臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系,并初步探討其作為潛在的食管鱗癌惡性進(jìn)展的分子標(biāo)志及預(yù)后評估因子的可能,研究RSK4與p63及其相互關(guān)系,將有助于探討食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,為其臨床早期診斷、治療以及預(yù)后評估提供一定的理論依據(jù)�！痉椒ā�1.利用免疫組織化學(xué)Envision兩步法,對72例食管鱗癌組織中RSK4及p63的蛋白表達(dá)及兩者相關(guān)性進(jìn)行研究。2.q RT-PCR:從食管鱗癌細(xì)胞系及正常食管細(xì)胞中提取m RNA,進(jìn)一步反轉(zhuǎn)錄為c DNA,采用q RT-PCR檢測其RSK4及p63 m RNA的表達(dá)水平。3.Western blot:從食管鱗癌細(xì)胞系及正常食管細(xì)胞中提取蛋白,定量后進(jìn)行SDS-PAGE電泳,轉(zhuǎn)膜后孵育一抗及二抗,最后通過ECL化學(xué)發(fā)光檢測RSK4和p63的蛋白表達(dá)情況。4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:應(yīng)用SPSS19.0軟件中的卡方檢驗(yàn)、Kaplan-Meier法及Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分別進(jìn)行相關(guān)性分析和生存分析,研究食管鱗癌組織中RSK4及p63的表達(dá)與患者臨床病理特征的相關(guān)性,并探索其與預(yù)后的關(guān)系�！窘Y(jié)果】1.食管鱗癌與癌旁組織中RSK4和p63的表達(dá)與分布免疫組織化學(xué)染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)RSK4及p63在食管鱗癌組織中的表達(dá)高于腫瘤周圍組織。2.RSK4與p63在食管鱗癌組織中的表達(dá)及相關(guān)性分析72例食管鱗癌組織中RSK4陽性表達(dá)率為62.5%(45/72),而p63陽性表達(dá)率為83.3%(60/72)。RSK4和p63均為陽性的有42例,均為陰性的有9例,經(jīng)Pearson相關(guān)分析,RSK4與p63的表達(dá)呈正相關(guān)。3.RSK4與p63在食管鱗癌細(xì)胞系中的表達(dá)水平檢測RSK4及p63 m RNA水平和蛋白水平在食管鱗癌細(xì)胞系中的表達(dá)較正常食管細(xì)胞高,并且不同食管鱗癌細(xì)胞系之間的RSK4及p63的表達(dá)水平各不相同。4.食管鱗癌組織RSK4的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系72例食管鱗癌組織中,RSK4表達(dá)陽性共有45例(45/72,62.5%)。分析RSK4表達(dá)與其中66例手術(shù)患者臨床病理特征的關(guān)系,結(jié)果顯示:p T1~p T2期陽性率為48.3%(14/29),p T3~p T4期陽性率為73.0%(27/37),隨著臨床病理分期的增高,RSK4陽性率明顯升高,且兩者RSK4表達(dá)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,即RSK4陽性表達(dá)與腫瘤的p T分期具有顯著相關(guān)性。另外,RSK4的表達(dá)與分化程度以及淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)。然而,RSK4的表達(dá)水平與患者其他幾項(xiàng)臨床病理特征(性別、年齡、腫瘤大小、大體分型等)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5.食管鱗癌組織中p63的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系72例食管鱗癌組織中,p63表達(dá)陽性共有60例(60/72,83.8%)。分析p63表達(dá)與其中66例手術(shù)患者臨床病理特征的關(guān)系,結(jié)果顯示:p T1~p T2期陽性率為75.9%(22/29),而p T3~p T4期陽性率為89.2%(33/37),且兩者p63的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,p63的表達(dá)水平與患者其他幾項(xiàng)臨床病理特征(性別、年齡、腫瘤大小、大體分型、有無淋巴轉(zhuǎn)移等)也無相關(guān)關(guān)系。6.RSK4及p63與食管鱗癌患者生存預(yù)后的關(guān)系單因素生存及多因素生存分析結(jié)果顯示,RSK4陽性表達(dá)與食管鱗癌患者不良預(yù)后具有相關(guān)性,且分期、分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素均可影響食管鱗癌患者的生存期,而吸煙、大體分型與其預(yù)后不存在相關(guān)關(guān)系。統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn),p63陽性表達(dá)及各項(xiàng)臨床病理特征均與食管鱗癌的預(yù)后無關(guān)。【結(jié)論】本研究發(fā)現(xiàn)RSK4及p63在食管鱗癌組織及細(xì)胞系中的表達(dá)明顯上調(diào),并且RSK4與食管鱗癌患者的p T分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、生存預(yù)后之間存在顯著相關(guān),而p63與上述指標(biāo)無相關(guān)性,提示RSK4可能作為潛在的食管鱗癌惡性進(jìn)展的分子標(biāo)志及預(yù)后評估因子,為進(jìn)一步探索RSK4與p63的相互關(guān)系及其在食管鱗癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制奠定研究基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：食管鱗癌 核糖體S6激酶4 腫瘤蛋白p63 免疫組織化學(xué) 生存分析 預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R735.1
【目錄】：

• 縮略語表4-6
• 中文摘要6-10
• 英文摘要10-15
• 前言15-16
• 文獻(xiàn)回顧16-34
• 第一部分 食管鱗癌中RSK4及p63蛋白的表達(dá)情況及二者相關(guān)性分析34-44
• 引言34-35
• 1 材料35-36
• 2 方法36-40
• 3 結(jié)果40-42
• 4 討論42-44
• 第二部分 RSK4與p63在食管鱗癌細(xì)胞系中的表達(dá)研究44-56
• 引言44
• 1 材料44-46
• 2 方法46-53
• 3 結(jié)果53-54
• 4 討論54-56
• 第三部分 RSK4與p63在食管鱗癌中的表達(dá)與患者臨床病理特征及其預(yù)后的相關(guān)性56-66
• 引言56
• 1 材料56-57
• 2 方法57
• 3 結(jié)果57-63
• 4 討論63-66
• 小結(jié)66-67
• 參考文獻(xiàn)67-77
• 個(gè)人簡歷和研究成果77-78
• 致謝78

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