本文關(guān)鍵詞：攜帶Del19或L858R突變的肺癌患者接受一代EGFR-TKIs治療與接受化療后總生存比較的薈萃分析

  更多相關(guān)文章： 非小細(xì)胞肺癌 一代酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs) EGFR De119/L858R 總生存期

【摘要】：研究背景肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快的惡性腫瘤,目前已成為全世界腫瘤相關(guān)性死亡最主要的原因。大多數(shù)肺癌患者在確診時(shí)已是晚期,遺憾的是,對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性肺癌患者,治療手段極其有限,傳統(tǒng)化療是目前主要治療手段之一。然而,晚期肺癌患者接受傳統(tǒng)化療后總生存期僅有8個(gè)月左右。盡管化療延長了患者生存期,但其帶來的獲益始終是有限的,因此,研究新的治療藥物,探索新的治療手段為當(dāng)務(wù)之急。臨床上,通常將肺癌分為兩大類：小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer),其中非小細(xì)胞肺癌占據(jù)所有肺癌的85%左右。近年來,對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌治療來說,治療模式最大的改變是新穎分子靶向藥物的出現(xiàn),實(shí)現(xiàn)了分子標(biāo)志物指導(dǎo)的個(gè)體化治療�；蜓芯堪l(fā)現(xiàn),表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,簡(jiǎn)稱EGFR)突變能夠發(fā)生在大約一半的非小細(xì)胞肺癌患者,其介導(dǎo)的信號(hào)通路激活在非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展中起著不可缺少的作用。針對(duì)性阻斷EGFR依賴的信號(hào)通路的小分子酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,簡(jiǎn)稱EGFR-TKIs)如一代的吉非替尼和厄洛替尼,二代的阿法替尼,在攜帶EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床治療中取得顯著療效。9個(gè)大型一線EGFR-TKIs對(duì)比一線含鉑雙藥化療療效的隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果均顯示,EGFR-TKIs能夠延長EGFR基因突變患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival,簡(jiǎn)稱PFS)。更令人興奮地是,攜帶EGFR常見敏感突變的非小細(xì)胞肺癌患者一線接受EGFR-TKIs治療后的中位總生存(overall survival,簡(jiǎn)稱OS)超過37個(gè)月。EGFR-TKIs被推薦為攜帶EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線治療的最佳選擇。EGFR常見敏感突變主要包括19外顯子框內(nèi)缺失(exon 19 deletions,簡(jiǎn)稱Dell9)和21外顯子的點(diǎn)突變(L858R)。雖然,一線EGFR-TKIs相比于一線化療能延長非小細(xì)胞肺癌患者的PFS,但是各臨床研究后續(xù)分析結(jié)果均顯示,兩種一線治療方案在OS方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一線延長的PFS未能轉(zhuǎn)化為最終OS的延長。其主要因?yàn)槿虢M一線化療組的患者后續(xù)接受EGFR-TKIs的交叉治療率較高,其次,可能是單個(gè)臨床研究中的樣本量存在一定限制。2014年,美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,簡(jiǎn)稱ASCO)年會(huì)上,楊志新等研究者發(fā)表了Lux-Lung3和Lux-Lung6兩個(gè)研究中EGFR常見突變患者的OS分析結(jié)果。合并分析顯示,一線阿法替尼(二代EGFR-TKIs)相比于一線含鉑雙藥化療能夠延長EGFR常見突變患者的OS。但是,基于EGFR突變亞型(Del19/L858R)的分層分析顯示,阿法替尼組中位OS延長的優(yōu)勢(shì)僅存在于Del19患者。對(duì)于L858R患者,一線阿法替尼組較一線化療組沒有OS方面的獲益,甚至一線阿法替尼略遜于一線化療(22.1m vs26.9m)。這是首次證明一線EGFR-TKIs相對(duì)于一線含鉑雙藥化療能夠延長EGFR常見突變患者的OS,并提示我們,攜帶Del19或L858R突變的非小細(xì)胞肺癌患者可能是兩個(gè)不同的突變患者人群。將這種現(xiàn)象轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐中,可能僅僅攜帶Del19的非小細(xì)胞肺癌患者被推薦一線給予阿法替尼治療,而對(duì)于攜帶L858R突變的非小細(xì)胞肺癌患者,EGFR-TKIs作為一線治療還是二線治療尚存爭(zhēng)議。鑒于這樣一種現(xiàn)象,我們需要知道在一代EGFR-TKIs如吉非替尼和厄洛替尼中是否同樣存在。如果存在,那么對(duì)于晚期EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者推薦的EGFR-TKIs治療指南需做進(jìn)一步的修訂。從單個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究來看,IPASS和NEJ002研究分析顯示,在Del19或L858R突變的非小細(xì)胞肺癌患者中,一線吉非替尼相比于一線含鉑雙藥化療均沒有OS方面的優(yōu)勢(shì)。這種情況下,我們考慮主要是因?yàn)閱蝹�(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究中的樣本量存在一定限制。另外,我們注意到,一些小樣本回顧性研究結(jié)果顯示,一代EGFR-TKIs治療的Del19患者較L858R患者在OS方面更有優(yōu)勢(shì),但是也有研究得出二者在OS方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)果。所以,對(duì)目前能夠獲得的Del19和L858R患者EGFR-TKIs治療的數(shù)據(jù)進(jìn)行一個(gè)合并分析是很有必要的,結(jié)果可能為以后EGFR常見突變患者臨床一線治療決策的制定提供良好指導(dǎo)。目的分析Del19和L858R兩種突變患者人群接受一線一代EGFR-TKIs與接受一線化療后OS比較的差異。另外,直接比較Del19和L858R兩種突變患者人群接受一代EGFR-TKIs后的OS。材料和方法1.文獻(xiàn)檢索和篩選1.1文獻(xiàn)檢索兩個(gè)研究者使用(鄧偉和雷源源)關(guān)鍵詞"EGFR", "epidermal growth factor receptor", "tyrosine kinase inhibitors", "EGFR-TKIs", "TKIs", "gefitinib", "erlotinib", "first generation", "mutation", "mutated", "non-small-cell lung cancer", "NSCLC"不同之間的組合,對(duì)PubMed數(shù)據(jù)庫,EMBASE數(shù)據(jù)庫以及Cochrane圖書館(Cochrane Library,簡(jiǎn)稱CL)所有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立系統(tǒng)檢索,無語言限制,截止日期為2014年7月31。同時(shí),我們手動(dòng)檢索了美國臨床腫瘤年會(huì)(American Society of Clinical Oncology annual meeting,簡(jiǎn)稱ASCO),歐洲腫瘤協(xié)會(huì)會(huì)議(European Society of Medical Oncology congresses,簡(jiǎn)稱ESMO)和世界肺癌大會(huì)(World Conference on Lung Cancer,簡(jiǎn)稱WCLC)近5年相關(guān)摘要。1.2文獻(xiàn)篩選對(duì)檢索到所有前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究以及非隨機(jī)對(duì)照研究(前瞻非對(duì)照研究,回顧性研究),根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行納入和排除篩選。1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：1)研究中包括診斷明確,局部晚期(ⅢB)以及晚期轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)的(Ⅳ)非小細(xì)胞肺癌患者；2)研究中納入肺癌患者攜帶Del19或L858R突變并接受一代EGFR-TKIs(吉非替尼或厄洛替尼)單藥治療,并已知Del19或L858R突變患者的具體人數(shù)；3)已知Del19或L858R突變的非小細(xì)胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs與一線化療后OS比較的具體危險(xiǎn)比值(hazard ratios,簡(jiǎn)稱HR)或生存曲線,或者已知Del19和L858R兩種突變亞型的非小細(xì)胞肺癌患者接受一代EGFR-TKIs治療后OS比較的具體HR值或生存曲線。1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：1)所有綜述,基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；2)研究中未明確告知Del19或L858R突變患者的具體人數(shù)；3)研究中EGFR-TKIs作為維持治療或者和化療相結(jié)合的合并治療。2.數(shù)據(jù)提取數(shù)據(jù)提取依照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析報(bào)告的條目(PRISMA條目)。前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究依照J(rèn)adad量表評(píng)分,其他非隨機(jī)對(duì)照臨床研究按照NOS條目行質(zhì)量評(píng)估。從文章中提取感興趣的條目主要包括：研究名稱,作者,發(fā)表日期,以及設(shè)計(jì)類型,治療方案,EGFR-TKIs治療使用時(shí)期,Del19和L858R兩種突變患者具體人數(shù),不同治療組間OS比較的危險(xiǎn)比值HR及其95%置信區(qū)間(95% confidence interval,簡(jiǎn)稱95%CI)。如果研究中未明確告知OS比較的HR值,我們根據(jù)已被認(rèn)可的方法運(yùn)用Engage Digitizer 4.1軟件從生存曲線中進(jìn)行提取。除此以外,數(shù)據(jù)提取過程中,我們假設(shè)各組之間化療療效沒有差異,運(yùn)用已發(fā)表文獻(xiàn)中描述的方法計(jì)算Del19和L858R患者接受EGFR-TKIs治療后OS直接比較的HR值。例如,干預(yù)措施A和B之間間接比較的logHRAB= logHRAC-logHRBC標(biāo)準(zhǔn)誤SE(logHRAE)=(?)(logHRAC)2+SE(logHRBC)2,logHRAC代表Del19患者一線一代EGFR-TKIs和一線化療后OS直接比較的logHR, logHRBC代表L858R患者一線一代EGFR-TKIs和一線化療后OS直接比較的logHR, SE(logHRAB)則代表Del19和L858R患者一線一代EGFR-TKIs治療后直接比較的logHR的標(biāo)準(zhǔn)誤。為避免評(píng)價(jià)偏差,數(shù)據(jù)由兩個(gè)研究者進(jìn)行獨(dú)立提取,雙方存在分歧的地方與第三個(gè)研究者(劉思腸)進(jìn)行討論解決并達(dá)成一致。3.統(tǒng)計(jì)分析采用R3.1.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,所有P值定義為小于0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Cochran Q檢驗(yàn),I2統(tǒng)計(jì)量及對(duì)應(yīng)的95%CI評(píng)估各研究之間異質(zhì)性的大小。采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量值HRs及95%CI。采用Eggers回歸法檢驗(yàn)納入研究的發(fā)表偏倚,并進(jìn)行敏感性分析判斷結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)果1.文獻(xiàn)納入情況最初檢索到6645篇相關(guān)文獻(xiàn),經(jīng)過查重,納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選,剩下276篇高度相關(guān)文獻(xiàn)。最后,仔細(xì)閱讀摘要及全文共納入15個(gè)研究的文獻(xiàn)。在后續(xù)的分析中,一個(gè)回顧性研究中OS比較的HR值從生存曲線中進(jìn)行提取擬合存在很大誤差,考慮到它的不準(zhǔn)確性予以排除。最終,14個(gè)臨床研究研究納入最后分析,4個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究(EURTAC, IPASS, NEJ002和WJTOG3405)和10個(gè)非隨機(jī)對(duì)照研究,共包括1706名攜帶Del19或L858R突變的患者。2.異質(zhì)性分析和薈萃分析結(jié)果2.1攜帶Del19的非小細(xì)胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs與接受一線含鉑雙藥化療后OS的比較。此部分共納入3個(gè)可分析的隨機(jī)對(duì)照臨床研究(NEJ002, IPASS和EURTAC),異質(zhì)性分析顯示,各研究之間沒有異質(zhì)性(I2=0%,P=0.82)。合并效應(yīng)值HRTKI/chemo=0.82 (95%CI:0.64-1.06,P=0.14),結(jié)果顯示,攜帶Del19的非小細(xì)胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs與接受一線含鉑雙藥化療后OS方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2.2攜帶L858R的非小細(xì)胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs與接受一線含鉑雙藥化療后OS的比較。此部分共納入3個(gè)可分析的隨機(jī)對(duì)照臨床研究(NEJ002,IPASS和EURTAC),異質(zhì)性分析顯示,各研究之間沒有異質(zhì)性(I2=0%,P=0.47)。合并效應(yīng)值HRTKI/Chemo=1.115 (95% CI:0.85-1.56, P=0.38),結(jié)果顯示,攜帶L858R突變的非小細(xì)胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs與接受一線含鉑雙藥化療后OS方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2.3 Del19和L858R兩種突變亞型的非小細(xì)胞肺癌患者接受一代EGFR-TKIs后OS的比較。此部分共納入14個(gè)可分析的研究,按照研究設(shè)計(jì)類型,分為隨機(jī)對(duì)照臨床研究(4個(gè))和非隨機(jī)對(duì)照研究(10個(gè))兩個(gè)亞組進(jìn)行合并分析。2.3.1隨機(jī)對(duì)照臨床研究合并分析異質(zhì)性分析顯示,各研究之間沒有異質(zhì)性(I2=0%,P=0.40)。合并效應(yīng)值HRDe119/L858R=0.88 (95%CI:0.67-1.16, P=0.37),結(jié)果顯示,Del19和L858R兩種突變亞型的非小細(xì)胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs后OS方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2.3.2非隨機(jī)對(duì)照研究合并分析異質(zhì)性分析顯示,各研究之間沒有異質(zhì)性(I2=24.4%,P=0.22)。合并效應(yīng)值HRDe119/L858R=0.62 (95%CI:0.47-0.81, P=0.006)。結(jié)果顯示,Del19和L858R兩種突變亞型的非小細(xì)胞肺癌患者接受一代EGFR-TKIs后OS方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)定。根據(jù)研究納入患者EGFR-TKIs治療時(shí)期,我們進(jìn)行了一線和未知線數(shù)兩個(gè)亞組分析。一線亞組分析中,合并效應(yīng)量HRDe119/L858R=0.75 (95%CI:0.53-1.06),結(jié)果顯示,Del19和L858R兩種突變亞型的非小細(xì)胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs后OS方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；未知線數(shù)亞組分析中,合并效應(yīng)量HRDe119/L8S8R=0.51 (95%CI:0.33-0.81),結(jié)果顯示,在未明確EGFR-TKIs具體使用時(shí)期時(shí),Del19和L858R兩種突變亞型的非小細(xì)胞肺癌患者接受一代EGFR-TKIs后OS方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2.4發(fā)表偏倚進(jìn)行Eggers檢驗(yàn),漏斗圖左右基本對(duì)稱且P值等于0.08,提示無明顯發(fā)表偏倚。結(jié)論1、晚期攜帶Del19的非小細(xì)胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs治療相比于一線含鉑雙藥化療并沒有OS方面的優(yōu)勢(shì),但似乎EGFR-TKIs有延長OS的趨勢(shì)。2、晚期攜帶L858R的非小細(xì)胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs治療相比于一線含鉑雙藥化療并沒有OS方面的優(yōu)勢(shì)。3、Del19和L858R兩種突變亞型的非小細(xì)胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs后OS方面沒有差異,但似乎Del19患者有更長的OS的趨勢(shì)。
【關(guān)鍵詞】：非小細(xì)胞肺癌 一代酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs) EGFR De119/L858R 總生存期
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R734.2
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-20
• 第一章 前言20-31
• 1. 肺癌的流行病學(xué)20
• 2. 肺癌的治療20-21
• 3. 靶向治療研究進(jìn)展21-27
• 4. 目前存在的問題27-31
• 第二章 資料和方法31-36
• 1. 文獻(xiàn)檢索31
• 2. 選擇標(biāo)準(zhǔn)31-32
• 2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)31-32
• 2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)32
• 3. 文獻(xiàn)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)32
• 3.1 文獻(xiàn)提取32
• 3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)32
• 4. 數(shù)據(jù)提取32-35
• 5. 統(tǒng)計(jì)分析35-36
• 第三章 結(jié)果36-44
• 1. 文獻(xiàn)檢索結(jié)果36-37
• 2. 納入文獻(xiàn)基本特征37
• 3. 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估37-38
• 4. 異質(zhì)性和薈萃分析38-42
• 4.1 攜帶Del19的非小細(xì)胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs與接受一線含鉑雙藥化療后OS的比較38-39
• 4.2 攜帶L858R的非小細(xì)胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs與接受一線含鉑雙藥化療后OS的比較39-40
• 4.3 Del19和L858R兩種突變亞型的非小細(xì)胞肺癌患者接受一代EGFR-TKIs治療后OS的比較40-42
• 5. 敏感性分析42-43
• 6. 發(fā)表偏倚43-44
• 第四章 討論與展望44-53
• 1. 研究結(jié)果分析44-50
• 2. 本研究創(chuàng)新點(diǎn)50-52
• 3. 本研究不足之處與展望52-53
• 第五章 全文總結(jié)53-54
• 參考文獻(xiàn)54-66
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表文章及會(huì)議摘要66-67
• 致謝67-68

【共引文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王健;吳愛東;張紅雁;錢立庭;;前列腺癌調(diào)強(qiáng)適形放療的臨床療效和副反應(yīng)分析[J];安徽衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào);2013年05期

2 白皓;韓寶惠;;手術(shù)在非小細(xì)胞肺癌單發(fā)腦轉(zhuǎn)移治療中的作用分析[J];中國肺癌雜志;2013年12期

3 許偉;位云艷;譚瑤曦;徐瑋;程雁;吳劍卿;;干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Sox2在肺癌中的表達(dá)和意義[J];中國肺癌雜志;2013年11期

4 白倩;謝琦;彭曉莉;�；�;朱俊東;糜漫天;;二氫楊梅素通過抑制甲基轉(zhuǎn)移酶誘導(dǎo)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞PTEN基因去甲基化[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2014年01期

5 孫多祥;周穎;胡衛(wèi)平;;上皮性卵巢癌生物學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J];癌癥進(jìn)展;2013年06期

6 Hong Zheng;Jia-Yu Liu;Feng-Ju Song;Ke-Xin Chen;;Advances in circulating microRNAs as diagnostic and prognostic markers for ovarian cancer[J];Cancer Biology & Medicine;2013年03期

7 Shi-Ping Liu;Jia-Xin Yang;Dong-Yan Cao;Keng Shen;;Identification of differentially expressed long non-coding RNAs in human ovarian cancer cells with different metastatic potentials[J];Cancer Biology & Medicine;2013年03期

8 Yang Ke;Liang Ma;Xue-Mei You;Sheng-Xin Huang;Yong-Rong Liang;Bang-De Xiang;Le-Qun Li;;Antiviral therapy for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after radical hepatectomy[J];Cancer Biology & Medicine;2013年03期

9 劉芳;唐光才;;乳腺癌影像診斷的研究現(xiàn)狀[J];國際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志;2013年06期

10 杜瀟;張思琴;程中;李e，

本文編號(hào)：878695