本文關鍵詞：攜帶Del19或L858R突變的肺癌患者接受一代EGFR-TKIs治療與接受化療后總生存比較的薈萃分析

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【摘要】：研究背景肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快的惡性腫瘤,目前已成為全世界腫瘤相關性死亡最主要的原因。大多數(shù)肺癌患者在確診時已是晚期,遺憾的是,對于晚期轉移性肺癌患者,治療手段極其有限,傳統(tǒng)化療是目前主要治療手段之一。然而,晚期肺癌患者接受傳統(tǒng)化療后總生存期僅有8個月左右。盡管化療延長了患者生存期,但其帶來的獲益始終是有限的,因此,研究新的治療藥物,探索新的治療手段為當務之急。臨床上,通常將肺癌分為兩大類：小細胞肺癌(small cell lung cancer)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer),其中非小細胞肺癌占據(jù)所有肺癌的85%左右。近年來,對于晚期非小細胞肺癌治療來說,治療模式最大的改變是新穎分子靶向藥物的出現(xiàn),實現(xiàn)了分子標志物指導的個體化治療�；蜓芯堪l(fā)現(xiàn),表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,簡稱EGFR)突變能夠發(fā)生在大約一半的非小細胞肺癌患者,其介導的信號通路激活在非小細胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展中起著不可缺少的作用。針對性阻斷EGFR依賴的信號通路的小分子酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,簡稱EGFR-TKIs)如一代的吉非替尼和厄洛替尼,二代的阿法替尼,在攜帶EGFR基因突變的非小細胞肺癌患者的臨床治療中取得顯著療效。9個大型一線EGFR-TKIs對比一線含鉑雙藥化療療效的隨機對照臨床研究結果均顯示,EGFR-TKIs能夠延長EGFR基因突變患者的無進展生存期(progression-free survival,簡稱PFS)。更令人興奮地是,攜帶EGFR常見敏感突變的非小細胞肺癌患者一線接受EGFR-TKIs治療后的中位總生存(overall survival,簡稱OS)超過37個月。EGFR-TKIs被推薦為攜帶EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者一線治療的最佳選擇。EGFR常見敏感突變主要包括19外顯子框內缺失(exon 19 deletions,簡稱Dell9)和21外顯子的點突變(L858R)。雖然,一線EGFR-TKIs相比于一線化療能延長非小細胞肺癌患者的PFS,但是各臨床研究后續(xù)分析結果均顯示,兩種一線治療方案在OS方面沒有統(tǒng)計學差異。一線延長的PFS未能轉化為最終OS的延長。其主要因為入組一線化療組的患者后續(xù)接受EGFR-TKIs的交叉治療率較高,其次,可能是單個臨床研究中的樣本量存在一定限制。2014年,美國臨床腫瘤協(xié)會(American Society of Clinical Oncology,簡稱ASCO)年會上,楊志新等研究者發(fā)表了Lux-Lung3和Lux-Lung6兩個研究中EGFR常見突變患者的OS分析結果。合并分析顯示,一線阿法替尼(二代EGFR-TKIs)相比于一線含鉑雙藥化療能夠延長EGFR常見突變患者的OS。但是,基于EGFR突變亞型(Del19/L858R)的分層分析顯示,阿法替尼組中位OS延長的優(yōu)勢僅存在于Del19患者。對于L858R患者,一線阿法替尼組較一線化療組沒有OS方面的獲益,甚至一線阿法替尼略遜于一線化療(22.1m vs26.9m)。這是首次證明一線EGFR-TKIs相對于一線含鉑雙藥化療能夠延長EGFR常見突變患者的OS,并提示我們,攜帶Del19或L858R突變的非小細胞肺癌患者可能是兩個不同的突變患者人群。將這種現(xiàn)象轉化到臨床實踐中,可能僅僅攜帶Del19的非小細胞肺癌患者被推薦一線給予阿法替尼治療,而對于攜帶L858R突變的非小細胞肺癌患者,EGFR-TKIs作為一線治療還是二線治療尚存爭議。鑒于這樣一種現(xiàn)象,我們需要知道在一代EGFR-TKIs如吉非替尼和厄洛替尼中是否同樣存在。如果存在,那么對于晚期EGFR突變的非小細胞肺癌患者推薦的EGFR-TKIs治療指南需做進一步的修訂。從單個隨機對照臨床研究來看,IPASS和NEJ002研究分析顯示,在Del19或L858R突變的非小細胞肺癌患者中,一線吉非替尼相比于一線含鉑雙藥化療均沒有OS方面的優(yōu)勢。這種情況下,我們考慮主要是因為單個隨機對照臨床研究中的樣本量存在一定限制。另外,我們注意到,一些小樣本回顧性研究結果顯示,一代EGFR-TKIs治療的Del19患者較L858R患者在OS方面更有優(yōu)勢,但是也有研究得出二者在OS方面沒有統(tǒng)計學差異的結果。所以,對目前能夠獲得的Del19和L858R患者EGFR-TKIs治療的數(shù)據(jù)進行一個合并分析是很有必要的,結果可能為以后EGFR常見突變患者臨床一線治療決策的制定提供良好指導。目的分析Del19和L858R兩種突變患者人群接受一線一代EGFR-TKIs與接受一線化療后OS比較的差異。另外,直接比較Del19和L858R兩種突變患者人群接受一代EGFR-TKIs后的OS。材料和方法1.文獻檢索和篩選1.1文獻檢索兩個研究者使用(鄧偉和雷源源)關鍵詞"EGFR", "epidermal growth factor receptor", "tyrosine kinase inhibitors", "EGFR-TKIs", "TKIs", "gefitinib", "erlotinib", "first generation", "mutation", "mutated", "non-small-cell lung cancer", "NSCLC"不同之間的組合,對PubMed數(shù)據(jù)庫,EMBASE數(shù)據(jù)庫以及Cochrane圖書館(Cochrane Library,簡稱CL)所有相關文獻進行獨立系統(tǒng)檢索,無語言限制,截止日期為2014年7月31。同時,我們手動檢索了美國臨床腫瘤年會(American Society of Clinical Oncology annual meeting,簡稱ASCO),歐洲腫瘤協(xié)會會議(European Society of Medical Oncology congresses,簡稱ESMO)和世界肺癌大會(World Conference on Lung Cancer,簡稱WCLC)近5年相關摘要。1.2文獻篩選對檢索到所有前瞻性隨機對照臨床研究以及非隨機對照研究(前瞻非對照研究,回顧性研究),根據(jù)以下標準進行納入和排除篩選。1.2.1納入標準：1)研究中包括診斷明確,局部晚期(ⅢB)以及晚期轉移或者復發(fā)的(Ⅳ)非小細胞肺癌患者；2)研究中納入肺癌患者攜帶Del19或L858R突變并接受一代EGFR-TKIs(吉非替尼或厄洛替尼)單藥治療,并已知Del19或L858R突變患者的具體人數(shù)；3)已知Del19或L858R突變的非小細胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs與一線化療后OS比較的具體危險比值(hazard ratios,簡稱HR)或生存曲線,或者已知Del19和L858R兩種突變亞型的非小細胞肺癌患者接受一代EGFR-TKIs治療后OS比較的具體HR值或生存曲線。1.2.2排除標準：1)所有綜述,基礎實驗,動物實驗；2)研究中未明確告知Del19或L858R突變患者的具體人數(shù)；3)研究中EGFR-TKIs作為維持治療或者和化療相結合的合并治療。2.數(shù)據(jù)提取數(shù)據(jù)提取依照系統(tǒng)評價和薈萃分析報告的條目(PRISMA條目)。前瞻性隨機對照臨床研究依照Jadad量表評分,其他非隨機對照臨床研究按照NOS條目行質量評估。從文章中提取感興趣的條目主要包括：研究名稱,作者,發(fā)表日期,以及設計類型,治療方案,EGFR-TKIs治療使用時期,Del19和L858R兩種突變患者具體人數(shù),不同治療組間OS比較的危險比值HR及其95%置信區(qū)間(95% confidence interval,簡稱95%CI)。如果研究中未明確告知OS比較的HR值,我們根據(jù)已被認可的方法運用Engage Digitizer 4.1軟件從生存曲線中進行提取。除此以外,數(shù)據(jù)提取過程中,我們假設各組之間化療療效沒有差異,運用已發(fā)表文獻中描述的方法計算Del19和L858R患者接受EGFR-TKIs治療后OS直接比較的HR值。例如,干預措施A和B之間間接比較的logHRAB= logHRAC-logHRBC標準誤SE(logHRAE)=(?)(logHRAC)2+SE(logHRBC)2,logHRAC代表Del19患者一線一代EGFR-TKIs和一線化療后OS直接比較的logHR, logHRBC代表L858R患者一線一代EGFR-TKIs和一線化療后OS直接比較的logHR, SE(logHRAB)則代表Del19和L858R患者一線一代EGFR-TKIs治療后直接比較的logHR的標準誤。為避免評價偏差,數(shù)據(jù)由兩個研究者進行獨立提取,雙方存在分歧的地方與第三個研究者(劉思腸)進行討論解決并達成一致。3.統(tǒng)計分析采用R3.1.2軟件進行統(tǒng)計分析,所有P值定義為小于0.05為有統(tǒng)計學意義。采用Cochran Q檢驗,I2統(tǒng)計量及對應的95%CI評估各研究之間異質性的大小。采用隨機效應模型計算合并效應量值HRs及95%CI。采用Eggers回歸法檢驗納入研究的發(fā)表偏倚,并進行敏感性分析判斷結果的穩(wěn)定性。結果1.文獻納入情況最初檢索到6645篇相關文獻,經(jīng)過查重,納入及排除標準篩選,剩下276篇高度相關文獻。最后,仔細閱讀摘要及全文共納入15個研究的文獻。在后續(xù)的分析中,一個回顧性研究中OS比較的HR值從生存曲線中進行提取擬合存在很大誤差,考慮到它的不準確性予以排除。最終,14個臨床研究研究納入最后分析,4個隨機對照臨床研究(EURTAC, IPASS, NEJ002和WJTOG3405)和10個非隨機對照研究,共包括1706名攜帶Del19或L858R突變的患者。2.異質性分析和薈萃分析結果2.1攜帶Del19的非小細胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs與接受一線含鉑雙藥化療后OS的比較。此部分共納入3個可分析的隨機對照臨床研究(NEJ002, IPASS和EURTAC),異質性分析顯示,各研究之間沒有異質性(I2=0%,P=0.82)。合并效應值HRTKI/chemo=0.82 (95%CI:0.64-1.06,P=0.14),結果顯示,攜帶Del19的非小細胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs與接受一線含鉑雙藥化療后OS方面沒有統(tǒng)計學差異。2.2攜帶L858R的非小細胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs與接受一線含鉑雙藥化療后OS的比較。此部分共納入3個可分析的隨機對照臨床研究(NEJ002,IPASS和EURTAC),異質性分析顯示,各研究之間沒有異質性(I2=0%,P=0.47)。合并效應值HRTKI/Chemo=1.115 (95% CI:0.85-1.56, P=0.38),結果顯示,攜帶L858R突變的非小細胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs與接受一線含鉑雙藥化療后OS方面沒有統(tǒng)計學差異。2.3 Del19和L858R兩種突變亞型的非小細胞肺癌患者接受一代EGFR-TKIs后OS的比較。此部分共納入14個可分析的研究,按照研究設計類型,分為隨機對照臨床研究(4個)和非隨機對照研究(10個)兩個亞組進行合并分析。2.3.1隨機對照臨床研究合并分析異質性分析顯示,各研究之間沒有異質性(I2=0%,P=0.40)。合并效應值HRDe119/L858R=0.88 (95%CI:0.67-1.16, P=0.37),結果顯示,Del19和L858R兩種突變亞型的非小細胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs后OS方面沒有統(tǒng)計學差異。2.3.2非隨機對照研究合并分析異質性分析顯示,各研究之間沒有異質性(I2=24.4%,P=0.22)。合并效應值HRDe119/L858R=0.62 (95%CI:0.47-0.81, P=0.006)。結果顯示,Del19和L858R兩種突變亞型的非小細胞肺癌患者接受一代EGFR-TKIs后OS方面有統(tǒng)計學差異,敏感性分析顯示結果穩(wěn)定。根據(jù)研究納入患者EGFR-TKIs治療時期,我們進行了一線和未知線數(shù)兩個亞組分析。一線亞組分析中,合并效應量HRDe119/L858R=0.75 (95%CI:0.53-1.06),結果顯示,Del19和L858R兩種突變亞型的非小細胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs后OS方面沒有統(tǒng)計學差異；未知線數(shù)亞組分析中,合并效應量HRDe119/L8S8R=0.51 (95%CI:0.33-0.81),結果顯示,在未明確EGFR-TKIs具體使用時期時,Del19和L858R兩種突變亞型的非小細胞肺癌患者接受一代EGFR-TKIs后OS方面存在統(tǒng)計學差異。2.4發(fā)表偏倚進行Eggers檢驗,漏斗圖左右基本對稱且P值等于0.08,提示無明顯發(fā)表偏倚。結論1、晚期攜帶Del19的非小細胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs治療相比于一線含鉑雙藥化療并沒有OS方面的優(yōu)勢,但似乎EGFR-TKIs有延長OS的趨勢。2、晚期攜帶L858R的非小細胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs治療相比于一線含鉑雙藥化療并沒有OS方面的優(yōu)勢。3、Del19和L858R兩種突變亞型的非小細胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs后OS方面沒有差異,但似乎Del19患者有更長的OS的趨勢。
【關鍵詞】：非小細胞肺癌 一代酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs) EGFR De119/L858R 總生存期
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-20
• 第一章 前言20-31
• 1. 肺癌的流行病學20
• 2. 肺癌的治療20-21
• 3. 靶向治療研究進展21-27
• 4. 目前存在的問題27-31
• 第二章 資料和方法31-36
• 1. 文獻檢索31
• 2. 選擇標準31-32
• 2.1 納入標準31-32
• 2.2 排除標準32
• 3. 文獻提取和質量評價32
• 3.1 文獻提取32
• 3.2 文獻質量評價32
• 4. 數(shù)據(jù)提取32-35
• 5. 統(tǒng)計分析35-36
• 第三章 結果36-44
• 1. 文獻檢索結果36-37
• 2. 納入文獻基本特征37
• 3. 文獻質量評估37-38
• 4. 異質性和薈萃分析38-42
• 4.1 攜帶Del19的非小細胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs與接受一線含鉑雙藥化療后OS的比較38-39
• 4.2 攜帶L858R的非小細胞肺癌患者接受一線一代EGFR-TKIs與接受一線含鉑雙藥化療后OS的比較39-40
• 4.3 Del19和L858R兩種突變亞型的非小細胞肺癌患者接受一代EGFR-TKIs治療后OS的比較40-42
• 5. 敏感性分析42-43
• 6. 發(fā)表偏倚43-44
• 第四章 討論與展望44-53
• 1. 研究結果分析44-50
• 2. 本研究創(chuàng)新點50-52
• 3. 本研究不足之處與展望52-53
• 第五章 全文總結53-54
• 參考文獻54-66
• 攻讀學位期間發(fā)表文章及會議摘要66-67
• 致謝67-68

【共引文獻】

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本文編號：878695